檢視力比泰的原始碼

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<small>[https://www.sohu.com/a/335203835_100021226 来自 搜狐网 的图片]</small>
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{{medical}}

'''力比泰'''注射用培美曲塞二钠（力比泰）,培美曲塞是一种/多靶点抗癌叶酸拮抗剂，通过破坏`细胞复制所必须的关键的[[叶酸]]依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。体外研究显示，培美曲塞是通过抑^制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）的活性发挥作用，这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。培美曲塞进入细胞后，在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下转化为聚谷氨酸形式。聚谷氨酸<ref>[https://www.sohu.com/a/603801339_120853556 最近火了聚谷氨酸？聚谷氨酸的3个好处，农民：锁水是重点] ，搜狐，2022-11-08 </ref>形式存留于细胞内成为TS和GARFT的更有效的抑制剂。聚谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常[[组织]]内程度相对较低。聚谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延-长，从而延长药物在[[肿瘤]]细胞内的作用时间。

==药代动力学==

培美曲塞药代动/力学评价在426例多种实体瘤的患者`中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838mg/m2，静脉滴注10分钟以上。培美曲塞的稳态分布容积为9L/m2。体外研究显示，培美曲塞^的[[血浆]]蛋白结合率约为81%。不同程度的肾功能损害对结合率没有明显影响。培美曲塞的肝脏代谢有限。培美曲塞主要通过尿路排泄，在给药后的24小时内，70%-90%的培美曲塞以原药形式从尿中排出。体外研究表明，培美曲塞由OAT3（有机阴离子转运蛋白3）主动分泌。对于肾功能正常的患者（肌酐清除率为90mL/min)，培美曲塞总系统清除率为91.8mL/min，血浆中的消除半衰期为3.5小时。患者间的清除率变异性不大，为19.3%。随着剂量的增加，培美曲塞总全身暴露水平（AUC）和最大血浆浓度会成比例加。在多个治疗周期中，培美曲塞的药代动力学保持一致。根据群体药代-动力学分析，[[年龄]]（26至80岁）和性别对培美曲塞的全身暴露量无具有临床意义的影响。培美曲塞的药代动力学性质不受顺铂同时给药的影响。口服叶酸<ref>[https://baobao.sohu.com/a/705572246_121124570 叶酸——人体不可或缺的元素，尤其是孕妇和老年人！]，搜狐，2023-07-24</ref>和肌肉注射维生素B12补充治疗不影响培美曲塞的药代动力学。在22名年龄4至18岁（平均年龄12岁）的患者中（13名男性和9名女性对剂量范围400至2480mg/m2的力比泰的单次给药药代动力学进行了评价。培美曲塞暴露量（AUC和Cmax）似乎随着剂量的升高而成比例升高。儿科患者中平均清除率（2.30L/h/m2）和半衰期（2.3小时）与成年患者相似。

==毒理研究==

遗传毒性：培美曲/塞小鼠体内微核试验[[结果]]为阳性，Ames试`验和中国仓鼠卵细胞体外染色体畸变试验的结果为阴性。

生殖毒性：雄性小鼠腹腔注射培美曲塞≥0.1mg/kg/天（按^体表面积计算，约为临床推荐剂量的0.006倍）可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。比格犬进静脉推注培美曲塞9个月后，可观察到[[睾丸]]变化（生精上皮变性/坏死），提示培美曲塞可能损害雄性生育能力。尚未研究对雌性生育能力的影响。

培美曲塞对小鼠具有致畸性。妊娠小鼠于器官形成期每日静脉注射培美曲塞（按体表面积计算，约为人用剂量500mg/m2的0.03倍）可增加胎仔畸形的发生率（腭裂、吐舌、肾脏增大或畸形、腰椎融合）。按体表[[面积]]计算，相当于或高于人用剂量（500mg/m2）的0.0012倍剂量的培美曲塞可导致剂量依赖性的发育延迟增加（踝骨-和头盖骨不完全骨化及胎仔重量降低）。

致癌性：尚未进行培美曲塞致癌性研究。

==该药物临床试验数据与结果分析==

中国共有8个研究中心随机入组了99名患者，其中62名患者接受了培美曲塞加最佳支持疗法，37名患者接受了安慰剂加最佳支持疗法。对中国患者的亚组分析显示，中国患者在两个研究组间的基线[[疾病]]特征达到了较好的平衡。60.6%的患者ECOGPS评分为1，73.7%的患者处于疾病Ⅳ期，76.8%的患者接受过包括吉西他滨在内的含铂的诱导化疗。两组中主要组织学亚型均为腺癌（74.7%），其次是鳞状细胞癌（16.2%）。

一线化疗后接受培美曲塞维持治疗的患者的无进展生存期为3.0个月，与接受安慰剂维持[[治疗]]的患者（2.8个月）相比有改善（HR＝0.68；95%CI：0.42-1.08,p=0.096）。组织学以非鳞状细胞癌为主的患者中，培美曲塞组与安慰剂组相比无进展生存期有显著的改善，分别为4.2个月和1.8个月（HR=0.59；95%CI：0.35-0.99,p=0.041）。组织学以非鳞状细胞癌为主的亚组中，中国患者的风险比（HR=0.59）与所有随机患者的风险比（HR=0.58）非常相似。以鳞状细胞癌为主的患者接受培美曲塞治疗后无进展生存期在数值上劣于安慰剂组，但没有显著的统计学差异，培美曲塞组1.5个月，安慰剂组3.0个月（HR=1.67；95%CI：0.53-5.24，p=0.368）。

一线化疗后，中位总生存期培美曲塞组为19.8个月，安慰剂组为16.0个月（HR=1.01；95%CI：0.62-1.65，p=0.976）。组织学以非鳞状细胞癌为主的患者中，中位总生存期培美曲塞组为22.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR=0.79，95%CI：0.46-1.37，p=0.404）。组织学以鳞状细胞癌为主的患者中，培美曲塞组与安慰剂组的中位总生存期分别为6.2个月和13.2个月（HR=2.38；95%CI：0.63-9.06，p=0.190）。两组都没有[[报告]]与研究药物相关的死亡，没有发生可能与研究药物相关的严重不良事件。有3名接受培美曲塞治疗的患者和1名接受安慰剂的患者报告过至少1例与药物相关的3/4级实验室毒性。没有患者因药物相关的不良事件而住院。有3名接受培美曲塞的患者和2名接受安慰剂的患者因非药物相关的不良事件而住院。

两组中均没有患者接受[[输血]]。

==参考文献==
[[Category:500 社會科學類]]