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'''阵发性睡眠性血红蛋白尿症'''（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）突变造成的非恶性的克隆性疾病，PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）合成异常，导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD16、CD55、CD59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。

== 概述 ==
阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH），系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内
溶血，常睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。本病虽少见，但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生在20－40岁青壮年，个别10岁以下及70岁以上。男性多于女性。我国患者的临床表现与欧美例有所不同，起病多隐袭缓慢，以贫血、出血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少。个别以感染、血栓形成或再障表现，起病急骤。

== 临床表现 ==
典型的PNH以慢性血管内溶血，[[血红蛋白尿]]，及含铁血黄素尿为主要表现，但大多数患者常不典型，发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。发病高峰年龄在 20～40岁之间，个别发生儿童或老年，男性显著多于女性。国内总结203例PNH患者，首发症状为贫血占56.7%，血红蛋白尿仅占12.8%，黄疸兼贫血占5.9%。

== 发病机制 ==
关于PNH的发病机制，Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍认可和接受的假说。首先，造血干细胞在一定条件下发生突变，产生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由于某种因素（现多认为是免疫因素），发生造血功能损伤或造血功能衰竭，PNH克隆获得增殖优势，超过正常克隆。

GPI接连的抗原多种，也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性，但两个GPI锚蛋白-CD55、CD59，由于其对补体调节中的重要作用，始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗被密切关注。CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子（DAF），通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用，并以此来解释PNH的红细胞对补体的敏感性。然而，单纯CD55缺乏并不能导致溶血，这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。CD59又被称为膜反应性攻击复合物抑制剂（MIRL），其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者，其表现出众多PNH的典型表现，如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓，因此，目前认为PNH的典型表现-血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。<ref>[http://www.mvyxws.com/vod/play_new/id/14832 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）有哪些危害？]医学微视</ref>

== 诊断 ==
（一）病史及症状

⑴ 病史提问：注意：①有无黄疸、突发性腰背部疼痛及剧烈腹痛史。②是否有顽固性的头疼，间歇性酱油色或洗肉水样尿病史。

⑵ 临床症状：头昏、头疼、乏力、气短、[[心悸]]；寒战、发热、腰痛、胸闷；血尿或酱油色尿。

（二）体检发现

[[贫血外貌]]、皮肤、[[巩膜黄染]]、脾轻度肿大或正常。

（三）、辅助检查

1. 血象：血红蛋白减少，呈正细胞或小细胞低色素性贫血；白细胞、血小板减少或正常；网织红细胞增高；球形红细胞增多，易见红细胞碎片，可见幼红细胞。

2. [[骨髓象]]：由增生明显活跃到增生不良不等，以幼红细胞增生明显。粒系、巨核细胞系正常。细胞内、外铁减少或缺如。

3. 血间接疸红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高。尿含铁血黄素阳性。

4.直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验均阴性。

5.酸溶血试验、[[糖水试验]]、[[蛇毒因子溶血试验]]阳性。

（四）、鉴别诊断

1. 遗传性球形红细胞增多症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

2. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

3.自身免疫性溶血性贫血：直接抗人球蛋白试验阳性或间接抗人球蛋白试验阳性。

4.阵发性冷性血红蛋白尿：遇冷后出现手足发绀，保暖后好转；冷热溶血试验阳性。<ref>[https://zhuanlan.zhihu.com/p/312230126 可治性罕见病—阵发性睡眠性血红蛋白尿]知乎</ref>

== 治疗 ==
常规治疗
常规治疗主要是控制溶血发作，如[[右旋糖酐]]、碳酸氢钠、[[肾上腺皮质激素]]等免疫抑制剂，以及雄激素刺激血细胞生

成。长期血红蛋白尿可导致缺铁。铁剂可使活性氧产生，PNH细胞对氧化损伤很敏感，易诱发血红蛋白尿。肯定缺铁后应从小剂量开始治疗，为常规剂量的1/3～1/10，仍有反应者应停用。输血除能提高血红蛋白，维持组织需氧，尚能抑制红细胞生成，间接减少补体敏感的红细胞。近来，PNH治疗主要有以下进展：

Eulizumab
Eculizumab[[]]人源型抗补体C5单克隆抗体，补体C5是补体级联反应中最后一个[[酶促反应底物]]，C5在C5转化酶作用下裂解为C5a和C5b, C5b参与膜攻击复合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体，能特异性与人末端补体蛋白C5 结合，通过抑制补体C5向C5a和C5b的裂解，阻断炎症因子C5a的释放及膜攻击复合物C5b-9的组成。临床研究

表明，该抗体对C5有高度亲和力，能阻断C5a和C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤，完全阻断补体介导的血细胞破坏。

Eulizumab可以降低PNH患者血压，从而改善患者肺动脉高压的情况。有文献报道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平较高，它是肺血管阻力增加、右心室舒张功能不全的标志，最终会导致PH 的发生。用Eulizumab治疗后，溶血、NO清除、血管张力、呼吸困难等症状在2周内会得到明显改善，同时高NT-proBNP水平也有所下降。可以认为PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的结果。在Eulizumab治疗1-4周过程中，患者的血压明显下降，收缩压中位改变为-10mmHg。已经发现患者NT-proBNP高水平、呼吸困难与肺动静脉压力升高高度相关。

Eulizumab还能够使患者呼吸困难的症状得到改善。呼吸困难是肺压力增高的重要表现。 Anita Hill等观察了Eulizumab对呼吸困难治疗的疗效，与安慰剂组相比实验组患者呼吸困难明显改善（P<0.001）,大概2周左右出现疗效，持续到实验结束。值得注意的是患者呼吸困难的改善与血浆游离血红蛋白的水平无关。血红蛋白总水平在Eulizumab 26周的治疗过程中并没有发生改变。

Eulizumab能够减少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常见的症状，肺栓塞及肺微血栓形成也可以导致肺动脉高压。为了确定Eulizumab对血栓形成的影响，Peter Hillmen等对195例患者进行了对照试验，接受Eulizumab治疗的患者血栓发生率从7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受Eulizumab治疗的对照组血栓发生率从2.34%升至4.38%；接受抗凝治疗的血栓发生率为10.61%，同样的病人再接受Eulizumab 治疗血栓的发生率降至0.62%（P<0.01）。说明抗凝治疗不足以预防血栓的形成，而Eulizumab可显著减少PNH病人血栓的发生率。

Eulizumab减少补体介导的溶血作用，使红细胞的破坏减少，溶血依赖的输血就会相应减少，从而提高患者的生活质量。

联合化疗
对于难治、复发的PNH患者还可以进行联合化疗。有文献报道，予8例难治及复发的PNH患者化疗方法，其中3例应用DA方案：柔红霉素40mg静滴，第 1、2天，20mg静滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d静滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯碱2-3mg/d静滴，共5天；阿糖胞苷100mg /d静滴，共5天。同时给予基础及支持治疗。结果发现8例例患者化疗均有效。治疗后所有患者肾上腺糖皮质激素的用量较化疗前减少66%-100%，中位数 75%；化疗前用量为(62.9±19.1)mg/d，化疗后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已经脱离激素治疗。7例患者化疗前重度贫血，1例中度贫血，血红蛋白浓度为(52.8±13.6)g/L，化疗后2例进步，6例明显进步，血红蛋白浓度为(85.5±17.1)g /L(P<0.01)。8例患者中除1例从未输过血外，6例患者化疗后完全脱离输血；另1例输血间期延长。提示DA或HA方案化疗能够有效地减少 PNH克隆负荷，控制溶血，改善血常规，而且大大减少了激素的用量，无严重、致命的不良反应。

[[异基因造血干细胞移植]]
这是目前唯一能够治愈PNH的方法。BMT治疗一般仅限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者。移植前要进行化疗，只有在预处理中尽可能地清除PNH克隆，才能够防止PNH复发。对于大多数患者目前还是以药物治疗为主。

抗凝治疗
静脉血栓是PNH最重要的并发症，主要在腔静脉和颅静脉，约50%的欧美PNH患者发生过静脉血栓，且约1/3由于血栓致死。东方人较西方人更易罹患再生障碍贫血，PNH患者也以PNH/AA综合征表现多，溶血和血栓的表现要少些。PNH患者易形成血栓确切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板较正常血小板更易被补体激活。

由于一次静脉血栓发生就可以对PNH患者的预后产生极大影响，已有建议在PNH患者中常规抗凝治疗。回顾性研究分析表明，华法令能显著降低血栓的形成，建议中性粒细胞中PNH克隆超过50%，血小板大于10万/dL，无其他华法令禁忌症者考虑使用。关于抗血小板药物，如阿司匹林的应用尚无研究报道。

总之，流式细胞技术在PNH的诊断中发挥着重要作用，只采用抗CD55和CD59抗体对红系和粒系检测的方法相对已较成熟，但对于那些只有粒系表达障碍的患者此种检验方法就存在局限性。FLAER为基础的多参数分析弥补了这一不足，但目前还没有统一诊断标准。在治疗上主要是Eulizumab所引起的不良反应，常见的有头痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、单纯性疱疹、便秘等。应用Eulizumab 的病人会出现脑膜炎球菌感染，因此在开始治疗前2周要注射[[脑膜炎球菌疫苗]]。此外，在临床应用过程中尚存在限制因素包括：①药物相关因素：Eculizumab可显著减少血管内溶血，但并不能治愈PNH，患者一旦应用Eculizumab，则需每两周输注一次直到患者去世或PNH自发消失(极少发生)，若中断治疗，患者随即出现溶血性PNH临床症状及其并发症；输注次数频繁，输注计划严格，长期应用不良反应不可预知和价格昂贵等。至于其对PH的影响，由于病例数有限，Eulizumab是否真的能够逆转PH还需要大量的临床数据来证实。
==参考文献==
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[[Category:418 藥學；藥理學；治療學]]