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力比泰注射用培美曲塞二鈉（力比泰）,培美曲塞是一種/多靶點抗癌葉酸拮抗劑，通過破壞`細胞複製所必須的關鍵的葉酸依賴性代謝過程，從而抑制細胞複製。體外研究顯示，培美曲塞是通過抑^制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶（GARFT）的活性發揮作用，這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關鍵性葉酸依賴性酶。培美曲塞通過還原型葉酸載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白轉運系統進入細胞。培美曲塞進入細胞後，在葉酰聚穀氨酸合成酶的作用下轉化為聚穀氨酸形式。聚穀氨酸形式存留於細胞內成為TS和GARFT的更有效的抑制劑。聚穀氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間和濃度依賴性過程，而在正常組織內程度相對較低。聚穀氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延-長，從而延長藥物在腫瘤細胞內的作用時間。

藥代動力學

培美曲塞藥代動/力學評價在426例多種實體瘤的患者`中進行，採用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m2，靜脈滴注10分鐘以上。培美曲塞的穩態分布容積為9L/m2。體外研究顯示，培美曲塞^的血漿蛋白結合率約為81%。不同程度的腎功能損害對結合率沒有明顯影響。培美曲塞的肝臟代謝有限。培美曲塞主要通過尿路排泄，在給藥後的24小時內，70%-90%的培美曲塞以原藥形式從尿中排出。體外研究表明，培美曲塞由OAT3（有機陰離子轉運蛋白3）主動分泌。對於腎功能正常的患者（肌酐清除率為90mL/min)，培美曲塞總系統清除率為91.8mL/min，血漿中的消除半衰期為3.5小時。患者間的清除率變異性不大，為19.3%。隨着劑量的增加，培美曲塞總全身暴露水平（AUC）和最大血漿濃度會成比例加。在多個治療周期中，培美曲塞的藥代動力學保持一致。根據群體藥代-動力學分析，年齡（26至80歲）和性別對培美曲塞的全身暴露量無具有臨床意義的影響。培美曲塞的藥代動力學性質不受順鉑同時給藥的影響。口服葉酸和肌肉注射維生素B12補充治療不影響培美曲塞的藥代動力學。在22名年齡4至18歲（平均年齡12歲）的患者中（13名男性和9名女性對劑量範圍400至2480mg/m2的力比泰的單次給藥藥代動力學進行了評價。培美曲塞暴露量（AUC和Cmax）似乎隨着劑量的升高而成比例升高。兒科患者中平均清除率（2.30L/h/m2）和半衰期（2.3小時）與成年患者相似。

毒理研究

遺傳毒性：培美曲/塞小鼠體內微核試驗結果為陽性，Ames試`驗和中國倉鼠卵細胞體外染色體畸變試驗的結果為陰性。

生殖毒性：雄性小鼠腹腔注射培美曲塞≥0.1mg/kg/天（按^體表面積計算，約為臨床推薦劑量的0.006倍）可導致生育力下降、精子減少和睾丸萎縮。比格犬進靜脈推注培美曲塞9個月後，可觀察到睾丸變化（生精上皮變性/壞死），提示培美曲塞可能損害雄性生育能力。尚未研究對雌性生育能力的影響。

培美曲塞對小鼠具有致畸性。妊娠小鼠於器官形成期每日靜脈注射培美曲塞（按體表面積計算，約為人用劑量500mg/m2的0.03倍）可增加胎仔畸形的發生率（齶裂、吐舌、腎臟增大或畸形、腰椎融合）。按體表面積計算，相當於或高於人用劑量（500mg/m2）的0.0012倍劑量的培美曲塞可導致劑量依賴性的發育延遲增加（踝骨-和頭蓋骨不完全骨化及胎仔重量降低）。

致癌性：尚未進行培美曲塞致癌性研究。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

中國共有8個研究中心隨機入組了99名患者，其中62名患者接受了培美曲塞加最佳支持療法，37名患者接受了安慰劑加最佳支持療法。對中國患者的亞組分析顯示，中國患者在兩個研究組間的基線疾病特徵達到了較好的平衡。60.6%的患者ECOGPS評分為1，73.7%的患者處於疾病Ⅳ期，76.8%的患者接受過包括吉西他濱在內的含鉑的誘導化療。兩組中主要組織學亞型均為腺癌（74.7%），其次是鱗狀細胞癌（16.2%）。

一線化療後接受培美曲塞維持治療的患者的無進展生存期為3.0個月，與接受安慰劑維持治療的患者（2.8個月）相比有改善（HR＝0.68；95%CI：0.42-1.08,p=0.096）。組織學以非鱗狀細胞癌為主的患者中，培美曲塞組與安慰劑組相比無進展生存期有顯著的改善，分別為4.2個月和1.8個月（HR=0.59；95%CI：0.35-0.99,p=0.041）。組織學以非鱗狀細胞癌為主的亞組中，中國患者的風險比（HR=0.59）與所有隨機患者的風險比（HR=0.58）非常相似。以鱗狀細胞癌為主的患者接受培美曲塞治療後無進展生存期在數值上劣於安慰劑組，但沒有顯著的統計學差異，培美曲塞組1.5個月，安慰劑組3.0個月（HR=1.67；95%CI：0.53-5.24，p=0.368）。

一線化療後，中位總生存期培美曲塞組為19.8個月，安慰劑組為16.0個月（HR=1.01；95%CI：0.62-1.65，p=0.976）。組織學以非鱗狀細胞癌為主的患者中，中位總生存期培美曲塞組為22.5個月，安慰劑組為16.2個月（HR=0.79，95%CI：0.46-1.37，p=0.404）。組織學以鱗狀細胞癌為主的患者中，培美曲塞組與安慰劑組的中位總生存期分別為6.2個月和13.2個月（HR=2.38；95%CI：0.63-9.06，p=0.190）。兩組都沒有報告與研究藥物相關的死亡，沒有發生可能與研究藥物相關的嚴重不良事件。有3名接受培美曲塞治療的患者和1名接受安慰劑的患者報告過至少1例與藥物相關的3/4級實驗室毒性。沒有患者因藥物相關的不良事件而住院。有3名接受培美曲塞的患者和2名接受安慰劑的患者因非藥物相關的不良事件而住院。

兩組中均沒有患者接受輸血。