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新一代的解熱鎮痛藥物依託考昔片新一代的解熱鎮痛藥物依託考昔片-【原發性痛經】,依託考昔是一種高選擇性的環氧化酶-2（COX-2）抑制劑。最早於2002年在歐洲獲得批准，用於治療骨關節炎（OA）、類風濕關節炎（RA）和急性痛風性關節炎（AG）。與傳統藥物相比較，不僅鎮痛效果好，而且不良反應發生率較低，因此，近年來在臨床中被廣泛應用。目前依託考昔片已在包括我國在內的74個國家上市，2007年在我國作為進口藥品批准上市，商品名為「安康信®」，適應症為：①治療骨關節炎急性期和慢性期的症狀和體徵；②治療急性痛風性關節炎。

北京泰德製藥股份有限公司以Merck Sharp & Dohme B.V進口至國內的依託考昔片「安康信®」為參比製劑，研製依託考昔片，並完成生物等效性研究。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

作用機制和作用靶點

依託考昔屬於NSAIDs，NSAIDs的作用機制主要是通過抑制前列腺素(PGs)環氧化酶，阻止花生四烯酸轉化為PGs而產生抗炎、止痛和解熱作用。環氧化酶有兩種同工酶，即環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2)。COX-1為要素性蛋白，它是維持人體生理需要的要素酶，該酶促進生理需要的PGs合成，具有調節外周血管阻力、維持腎血流量、保護胃黏膜及調節血小板聚集等功能。COX-2為誘導性蛋白，無異常刺激時極少在細胞中表達，但當單核細胞、巨噬細胞、纖維母細胞、血管平滑肌或內皮細胞等細胞接觸了內毒素、脂多糖、TNF、IL-1等致炎因子或細胞因子後，這些細胞可被誘導表達大量的COX-2，進而促進組織大量合成致炎性PGs，引起組織的炎症反應。依託考昔是一種高選擇性的COX-2抑制劑，在降低了胃腸道副作用的同時不會影響血小板功能。

藥理毒理

依託考昔是一種非甾體抗炎藥，在動物模型中它具有抗炎、鎮痛和解熱作用。在每日150mg劑量之內，對COX-2的抑制作用呈現劑量依賴性，但對COX-1無抑制作用。在臨床劑量下，依託考昔對血小板功能無影響。依託考昔無遺傳毒性和致突變作用，可隨哺乳期大鼠的乳汁分泌。毒理學研究中，大鼠連續3周以上給予依託考昔後平均動脈壓或舒張壓有顯著性升高；對平均血小板數、纖維蛋白原、凝血酶原時間等凝血參數均沒有顯著性影響。大鼠及松鼠猴給予51Cr-EDTA中，200 mg/kg/天依託考昔連續用藥10天對51Cr的胃腸滲透性沒有影響，表明其對胃腸道的影響很小。人單次給予依託考昔給藥量至500mg，以及150 mg/天，連續用藥21天時均未見顯著的毒性反應。但在大鼠連續用藥14~106周的毒性試驗中出現了胃腸潰瘍。犬的高劑量組也出現了腎臟和胃腸道異常。在以23000多例患者為對象進行的臨床研究中專門分析了依託考昔的心血管不良事件，結果表明依託考昔組及雙氯芬酸組的血栓性心血管嚴重不良事件的發生率類似，各組由於高血壓而中止試驗的發生率均低於3%，由於房顫導致的中止試驗的發生率高於雙氯芬酸組。

其他方面，本品無遺傳毒性和致突變作用。大鼠生殖毒性試驗中給藥量至15 mg/kg/天（人體90mg等效量的1.5倍）時未見異常，家兔在人體90mg暴露量2倍時出現心血管畸形和着床後流產增加，但出現了很低。小鼠致癌試驗中未發現致癌作用，大鼠在給藥量達到人臨床劑量（90mg）的6倍以上時出現肝細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞腺瘤。

優勢分析

依託考昔口服時吸收良好，絕對生物利用度接近100%，進食對藥物的吸收無明顯的影響。臨床前及臨床試驗結果表明依託考昔作為一種高選擇性的COX-2抑制劑具有良好的抗炎、鎮痛作用，並且本品對胃腸道的影響很小，且不會影響凝血功能，這與本品對COX-1的影響很小有關。本品無遺傳毒性和致突變作用，臨床用藥劑量範圍內沒有致癌作用。在心血管系統安全性方面，雖然出現了一定的心血管不良事件，但發生率均較低，需在臨床中提示患有心腦血管疾病的患者禁用或慎用。本品原研品（Arcoxia® /安康信®）在中國上市多年，其安全性和有效性相對明確。綜上，本品具有良好的鎮痛、抗炎作用，同時克服了傳統NSAID類藥物對消化系統的不良反應，而心血管不良事件的發生率也未見明顯升高，因此是一種有效的抗關節炎用藥。

綜上所述，依託考昔片，該藥物在藥理實驗及臨床應用過程中證實其安全、有效，適宜在國內開發。