中国生物物理学会体育医学分会

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中国生物物理学会体育医学分会2018年7月，中国生物物理学会体育医学分会被批准成立，其宗旨是配合国家健康中国战略的实施，推动体育科学、医学、生命科学交流整合，服务国家主动健康工程；为国家医疗、体育、生命科学等健康资源的整合提供研究基础和专家建议，为以健康服务为目的的多学科交流整合提供服务及高端学术交流平台。培养具有国际化视野和综合创新能力的体医融合优秀人才，促进最前沿体医融合知识、技术和最有效实践经验在健康促进方法手段研发中的成果转化应用，为保障人类健康做出贡献。

体育医学分会的首任会长是郭建军教授。

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【前沿科普】核酸药物找到新"壳" 铁蛋白当上"快递员"

药物如何精准定位，“指哪打哪”，“导航”到需要治疗的地方？这不但是患者关心的问题，更是科研人员研究的重要方向之一。

在这个问题上，科研人员有了新答案。中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士团队基于对铁蛋白结构的分析，选择性地对铁蛋白内表面的负电氨基酸进行正电突变，构建了内腔正电的载核酸铁蛋白载体。这一新型铁蛋白载体实现了对Toll样受体核酸配体的有效装载，能够安全高效、更加精准地在体内递送药物，有效增强了抗肿瘤免疫治疗的疗效。相关研究成果近日发表在《今日纳米》上。

这一领域有何研究进展？新型铁蛋白载体的研究成果可否进一步得到推广？未来，核酸药物及其载体还有哪些研究方向？

新冠肺炎疫情暴发 ?推动核酸载体研究热

核酸包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），是生命的最基本物质之一。核酸药物则是有效药物成分是核酸分子的药物，其中的核酸分子包括天然核酸和经过化学修饰的核酸。

“传统小分子药物或抗体药物的治疗靶点通常是蛋白质，通常结合在靶蛋白的某个‘口袋’，因此其开发依赖于蛋白质的立体空间结构。相较之下，核酸药物直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，从上游根源上调控致病基因的表达，具有治疗靶点明确、持久高效等优点，在肿瘤、病毒感染性疾病、代谢疾病、遗传病、罕见病等疾病的精准治疗中表现出显着的优越性。”中国科学院生物物理研究所研究员范克龙解释道。

范克龙说：“然而，目前核酸药物的转化应用却严重受限于其体内递送问题，主要表现在4个方面，包括核酸在体内不稳定，容易被酶降解；外源性核酸分子的免疫原性容易在体内引发免疫清除；核酸药物的组织渗透性差和细胞利用率低，亲水性和负电性使其难以透过细胞膜被细胞摄取；核酸药物进入细胞后难以有效到达作用位点等。”

如果把核酸药物比作快递，作用位点比作收货人，那么核酸药物的体内递送问题会更便于理解。首先，受限于结构、特性等因素，“核酸快递”本身的包装不到位，属于“易碎品”，同时它又是“外地件”，存在中途“破损”“丢件”的可能性；其次，“核酸快递”的外部标识、内部特征和收货地点不适配，存在“拒收”的可能性；最后，因为“核酸快递”缺一个“认路”的“好导航”，所以未必能顺利敲开“收货人”的门。

因此，核酸药物的发展需要安全高效的核酸递送系统。充当核酸药物“快递员”的核酸载体也应运而生。

核酸药物及其载体的研究至今已有几十年的历史。2000年前后，掀起了核酸药物研究的热潮。1998年，核酸药物研究的重要基础——RNA干扰（RNAi）的机制被揭示；2001年和2002年，RNA干扰连续两年被《科学》杂志评为十大科学进展之一；2006年，RNA干扰机制的发现者被授予诺贝尔生理学或医学奖。可惜的是，核酸药物研究的热潮并没有持续太久。多年来，核酸药物及其载体研究的技术瓶颈迟迟没有关键性突破，装载、靶向递送和药物释放的难题仍然悬而未决，相关研究一度陷入低谷期。

年新冠肺炎疫情暴发以来，许多国家为了应对疫情，迅速开展了新冠病毒、新冠疫苗的研究工作，并取得了进展。当前，面世的新冠疫苗主要有4类——灭活疫苗、重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗。其中，腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗就属于核酸疫苗。

从科学研究的角度来说，新冠肺炎疫情带来的现实问题与研制新冠疫苗的实际需求，为核酸载体的研究提供了一个新思路，推动了相关研究的进一步开展。

铁蛋白“转性” 充当核酸药物“快递员”

现在已经出现了一些能够有效装载药物的核酸载体，但它们在充当“快递员”的时候还是存在着各种先天性的不足。

迄今为止，在研的核酸载体可分为病毒和非病毒载体，这两种载体“尺有所短，寸有所长”，各有利弊。

在核酸递送中，病毒载体虽然具有高细胞转染效率，但也可能存在引发免疫原性、具有潜在致癌风险、引发严重的遗传毒性等安全性问题。

目前，核酸药物的主要递送载体包括脂质纳米颗粒（LNP）和糖-核酸缀合物等。范克龙介绍，现存的纳米载体可能存在导致细胞毒性、与血液成分和非靶组织产生非特异性相互作用、堵塞毛细血管、造成代谢问题及载体免疫原性等风险因素，这也是目前已经上市的mRNA疫苗引发副作用的比例较高的原因。

和以往的纳米载体比起来，新型铁蛋白载体显然独具特色，具备当好核酸药物“快递员”的潜质——

首先，铁蛋白具有独特的笼状空间结构。中空的内腔可用来封装药物，且具有较高的药物装载率，而内腔装载的方式也能有效确保药物在体内递送过程中的稳定性和安全性。

其次，铁蛋白能够简单高效地实现药物装载。铁蛋白纳米笼具备可逆的自组装能力，通过解组装、再组装过程就能实现小分子药物在内腔的装载。

再次，铁蛋白具有天然的肿瘤靶向性。这赋予了铁蛋白作为肿瘤靶向药物载体的优良性能，及其在肿瘤靶向治疗中的独特优势。研究表明，铁蛋白载体能在肿瘤组织中高度富集。相较于游离药物，铁蛋白装载的药物在肿瘤细胞内的浓度可提高将近10倍。换句话说，铁蛋白自带“导航系统”，能够装载核酸药物去到该去的地方。

再者，铁蛋白具有可功能修饰性。研究人员可以通过基因和化学手段在其外表面修饰相应的功能组件，进一步赋予铁蛋白针对不同疾病的多样靶向性以及更为丰富的诊疗功能。通俗地说，“铁蛋白是个筐”，只要略加修改，多种核酸药物都可往里装，因此，它具有治疗多种疾病的可能性。

此外，铁蛋白还具有优异的体内安全性。铁蛋白的低免疫原性、高生物相容性和易于降解的性质确保了其作为体内递送载体的安全性，也奠定了铁蛋白载体在生物医学领域的转化应用基础。

当然，为了使铁蛋白的优势派上用场，科研人员势必要对其劣势进行调整。铁蛋白结构的天然负电性限制了核酸装载。为了解决这个问题，该团队利用基因工程手段，以点突变的方式，在不影响内腔装载空间的基础上，实现了铁蛋白内表面由“负”到“正”的转变，解决了基础的装载问题。

至此，铁蛋白内表面成功“转性”，当上了核酸药物的“快递员”，其各项优势也有了“用武之地”。