安達唐

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安達唐全球首個SGLT2抑制劑達格列淨用於2型糖尿病治療:安達唐（FORXIGA），2型糖尿病(T2DM)是一種由於胰島β細胞功能下降和胰島素抵抗而引發的進行性疾病，影響全球大約1.5億人。採用增強胰島素作用或輸注胰島素的治療手段，僅有36%的2型糖尿病患者血糖達標。雖然採取多種藥物聯合應用的強化治療在增多，但血糖達標率仍在下降。

目錄

簡介

達格列淨（Forxiga™/Farxiga™）是腎臟鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）的強效選擇性和可逆抑制劑。SGLT2可集中在腎近端小管重吸收經腎小球正常過濾的葡萄糖（每日最多重吸收180 g）。因此，SGLT2抑制作用可使血糖得到藥理學控制。其藥代動力學半衰期為12.5小時，允許口服達格列淨，每日一次。抑制葡萄糖重吸收可影響之後的血糖，包括空腹血糖（FPG）降低和最終對血紅蛋白A1c（HbA1c）的影響。即使無胰島素存在，SGLT2抑制作用也可引起血糖降低。由於這種非胰島素依賴激活機制，無論達格列淨用於單向治療各種類型T2DM患者的早期疾病或與其他口服抗糖尿病藥物（OAD）和/或胰島素聯合治療後期疾病，預期對血糖控制具有一致性作用，且很有可能在整個時間內保持其療效。

DAPA-T2DM研究是一項為期24周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行-分組的3期試驗，目的是確定在2 型糖尿病受試者中每日口服給藥24周後，與安慰劑加胰島素相比，達格列淨10 mg加胰島素是否能實現糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線出現更大程度的平均下降。採用安慰劑作對照，可以區別藥物干預和其他干預（如飲食和鍛煉）的效果，從而進一步明確達格列淨的療效和安全性。

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景

在全球範圍內，近四分之一的 T2D 患者最終需要胰島素治療，雖然目前已有多種藥物用於治療2型糖尿病，但很多患者的血糖控制仍無法達標。原因是由於進行性 β 細胞下降而導致血糖控制惡化。只降低胰島素抵抗的藥物單用時AIC的下降幅度又常常無法令人滿意，有時還會引起具有重要臨床意義的不良反應，如體重增加、液體瀦留和新功能異常。因此需要一種作用機制不同的藥物，既可單用，也可以加用到已有的治療方案中。達格列淨就是這樣一種有着全新作用模式的藥物，它是一種高度選擇性的 SGLT2 抑制劑。SGLT2抑制劑具有獨立於胰島素的作用機制，可抑制腎葡萄糖重吸收並增加糖尿，從而降低高血糖。目前研究已經證實在亞洲患者中作為單一療法以及與二甲雙胍聯合使用的有效性和耐受性。【研發設計】DAPA-T2DM研究是一項為期24周的亞洲多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行-分組的3期試驗，目的是確定在2型糖尿病受試者中每日口服給藥24周後，與安慰劑加胰島素相比，達格列淨10 mg加胰島素是否能實現糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線出現更大程度的平均下降。受試者（成人；HbA1c ≥7.5–≤10.5%；體重指數≤45 kg/m2；胰島素劑量≥ 20 IU 每日）隨機分配至達格列淨 10 mg（N=139）或安慰劑（N=133）以評估HbA1c（主要結果）、空腹血糖 (FPG)、身體的 24 周變化（包括體重、每日總胰島素劑量 (TDDI) 和坐位收縮壓 (SeSBP)等探索性結果）。

研發歷程與亮點事件

達格列淨是腎臟鈉葡萄糖轉運蛋白2（SGLT2）的強效選擇性抑制劑，這種化合物現已研發成治療2型糖尿病的口服活性製劑，代表着糖尿病的一種新型治療手段。葡萄糖在腸道吸收和腎臟的重吸收是通過SGLT進行調節的。鈉依賴葡萄糖轉運蛋白是人體內參與葡萄糖轉運的重要蛋白，目前已發現兩種，分別是SGLT1和SGLT2。其中SGLT2的表達局限在近端腎小管的S1段，＞90%腎臟葡萄糖重吸收發生於此。人類的SGLT2突變可引起家族性腎性糖尿。這些患者因近端腎小管的葡萄糖重吸收減少會出現糖尿，但他們的血糖水平正常。根據目前研究可獲得消息，這些患者的壽命正常，大多數患者除了尿液中葡萄糖排泄量增加外無其他異常。因此SGLT2可能是負責腎臟葡萄糖轉運的主要轉運蛋白，調節着從腎小球濾過的葡萄糖重吸收。在2b期研究中，達格列淨組受試者與安慰劑受試者組相比，表現出AIC下降和FPG的劑量相關性下降，使用達格列淨可引起餐後血糖下降，達到血糖治療目標的受試者比例升高，體重下降。