抗癫痫药

抗癫痫药 图片来自指尖医生

抗癫痫药在癫痫发作的治疗中，抗癫痫药物有特殊重要的意义。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过度放电；其二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。 一般将60年代前合成的抗癫痫药如：苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。

目录

疾病介绍

癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是由各种原因引起的脑组织局部神经元异常高频放电，并向周围组织扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征。除遗传因素外，几乎所有神经系统疾病均可诱发癫痫的发作，如感染、神经肿瘤及脑部损伤等。癫痫发作的主要临床表现为：突然发作、短暂的运动感觉功能或精神异常，伴有异常的脑电图，常反复发作。

据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10 万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。药物治疗是目前控制癫痫发作的主要手段，目的在于减少或防止发作。

根据癫痫发作表现不同，临床上将癫痫分为局限性发作和全身性发作。

临床分型及其治疗药物

一、局限性发作

1、单纯局限性发作：多种临床表现，与发作时被激活的皮层部位有关。主要特征是不影响意识，每次发作持续20-60s。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠、抗痫灵。

2、复合性局限性发作（颞叶性、精神运动性）：发作时影响意识，常伴有无意识的活动，如唇抽动，摇头灯。每次发作持续30s-2min。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠。

3、局限性发作继发全身强直-阵挛性发作：上述两种局限性发作可伴有意识丧失的强直-阵挛性发作和全身肌肉处于强直收缩状态，而后进入收缩-松弛（阵挛性）状态，可持续1-2min。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠。

二、全身性发作

1、失神性发作（小发作）：短暂意识突然丧失。常伴有对称的阵挛性活动。EEG呈3Hz/s高幅左右相称的同步化棘波，每次发作约持续30s。治疗药物：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、三甲双酮。

2、非典型失神发作：与典型的失神发作相比，发作和停止过程较慢，EEG呈多样化。治疗药物：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、三甲双酮。

3、肌阵挛性发作：单侧肢体部分肌群发生短暂的（约1s）休克样抽动。EEG伴有短暂爆发的多棘波。治疗药物：丙戊酸钠、拉莫三嗪。

4、婴儿阵挛性发作：发生于幼儿，全身肌肉节律性阵挛性收缩，意识丧失和明显的自主神经紊乱症状。治疗药物：糖皮质激素、丙戊酸钠、氯硝西泮。

5、强直-阵挛性发作（大发作）：突然意识丧失伴有剧烈的强直性痉挛后转为阵挛性抽搐，继之较长时间的中枢抑制。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、抗癫灵、丙戊酸钠。

6、癫痫持续状态：指大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷，不及时解救危及生命。治疗药物：地西泮、奥拉西泮、苯妥英钠、苯巴比妥。

发展史

抗癫痫药的研究发展较慢，溴化物是第一个被发现对癫痫有效的药物，现已被淘汰。1912年开始使用苯巴比妥治疗癫痫，能有效控制对溴化物耐受患者的症状。直到1938年发现苯妥英钠，其结构与巴比妥类有共同之处，这两种药物一直应用至今。1964年发现丙戊酸钠可用于治疗癫痫。近年相继合成了一些疗效好、不良反应少、抗癫痫谱广的药物。虽然已有多种治疗癫痫的药物，但人们仍致力于寻求疗效更好、副作用更少的药物。

药物分类

1、依据抗癫痫药物的作用机制分：

（1）钠通道调节剂：此类药物有苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、雷利托林、瑞玛西胺、氟桂利嗪、利鲁唑、丙戊酸钠和托吡酯、奥卡西平、登齐醇、萘咪酮等。这些药物均可选择性作用于钠通道，阻断钠离子依赖性动作电位的快速发放，调节电压依赖性钠离子通道，然而它不影响超极化膜电压。此外，这些药物还可以阻断钙离子通道，调节NA+-K+-ATP转化酶活性，从而达到抗惊厥作用。

（2）Γ-氨基丁酸调节剂：Γ-氨基丁酸（GABA）调节剂是中枢神经系统的抑制性递质，它可促使氯离子内流入细胞使得胞膜的超极化更加稳定。凡能增加GABA含量或延长作用或增加敏感性者均有抗癫痫作用。因此，抗癫痫药物可通过以下途径发挥作用：①增强GABA合成，尚无此类药物。丙戊酸钠可增强GABA合成酶谷氨酸脱氢酶活性；②GABA激动剂或前体，如苯二氮卓类药物均为GABA激动剂；③GABA代谢抑制剂，如氨己烯酸；④GABA受体增强剂，如托吡酯等。

（3）兴奋性氨基酸受体拮抗剂和兴奋氨基酸释放的调节剂，如拉莫三嗪，通过调节钠通道，阻断谷氨酸的释放；AMPA受体拮抗剂，如托吡酯等。

（4）与乙琥胺有关的抗失神发作的药物；如：三甲双酮，为选择性T型钙离子通道阻断剂。

（5）非尔氨脂、加巴喷定和左乙拉西坦等作用机制仍未完全清楚。

2、按化学结构分类

（1）乙内酰脲类：苯妥英钠、美芬妥英、乙苯妥英等

（2）亚芪胺类：卡马西平

（3）巴比妥类：苯巴比妥、扑米酮、异戊巴比妥等

（4）琥珀酰亚胺类：如乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺等

（5）双酮类：如三甲双酮、甲乙双酮；

（6）侧链脂肪酸，如丙戊酸钠；

（7）乙酰脲类：如苯乙酰脲、苯丁酰脲

（8）苯二氮卓类：如地西泮、氯硝西泮、硝西泮

（9）磺胺类：如乙酰唑胺、舒噻美

（10）激素类：如促肾上腺皮质激素、地塞米松、泼尼松

（11）其他：如副醛、水合氯醛、利多卡因、咖啡因、溴化物、盐酸米帕林

常用药物

常用于大发作和局限性发作

苯妥英钠

（大仑丁）Dilantin,Phenytoin Sodium：特点：作用较强；疗效高；为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化； 无嗜睡作用；安全范围大；作用缓慢，口服一般需3～4天才显效，用于预防发作及维持治疗；而控制症状则以苯巴比妥为主。苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质γ-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。 苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用，可能与稳定神经细胞膜电位有关。对洋地黄中毒所致室性心律失常的疗效较佳。

苯巴比妥

Phenobarbital,Luminal：抑制大脑皮层运动区，提高惊厥阈，直接抑制病灶放电，又能限制放电扩散，使大发作脑电恢复正常。作用快，维时长(6hr)，毒性低，安全性较大，可作控制大发作首选；对小发作和精神运动性发作的疗效差。不可突然停药，长期应用可致成瘾，致傻，相当危险，使用别的药物代替，（如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平等）不仅临床疗效肯定，而且副作用小，患者容易耐受。

3、扑米酮（去氧苯巴比妥，扑痫酮）Primidone,Mysoline：在体内转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)，对大发作、精神运动性发作及局限性发作都有较好疗效，但不如苯妥英钠。儿童对其有耐受性，故用量较大；体内消除较慢，长期应用有蓄积性；不可突然停药。

常用于癫痫持续状态

安定

（苯甲二氮卓，地西泮）Diazepam,Valium：静注显效快且较其他药安全，为持续状态首选，对大发作作用差。在癫痫持续状态的急性期，地西泮与劳拉西泮联合作用持续时间更长。不良反应少，久服骤停可引起惊厥；婴儿、青光眼、重症肌无力者忌用。

氯硝基安定

Clomazepam,Clomapin：抗惊厥作用较安定强5倍，抗癫痫谱广，疗效稳定，作用快，维时长。不可骤停，连服半年可产生耐受性。

常用于小发作

1、乙琥胺Ethosuximide：为失神小发作首选。但能加重大发作，并有大发作者应合用苯巴比妥或苯妥英钠。不可骤停。

2、苯琥胺（米隆丁）Phensuximide,Milontin：似乙琥胺，用于失神小发作和精神运动性发作。

3、三甲双酮（解痉酮）Trimethadione,Tridione：降低大脑皮层和间脑兴奋性，缩短其后放电活动，对小发作疗效显著，但作用缓慢（2～4天才显效），仅用于预防。久服易蓄积；毒性较大，胃肠道反应为严重反应先兆。

4、香荚兰醛（香草醛）Vanillin：为天麻提取成分，能对抗戊四氮引起的惊厥及其诱发的癫痫样脑电，对各型癫痫有效，尤其是小发作。不良反应轻。

5、乙酰唑胺（醋氮酰胺）Acetazolamide,Diamox：为碳酸酐酶抑制剂，增加尿中Na+、K+、HCO3-排出，人为造成酸血症和低血钾，使脑中抑制性递质g-氨基丁酸生成增加及膜电位超极化，使神经肌肉兴奋性下降，还可减轻脑水肿。对小发作疗效较好，对大发作和精神运动性发作也有明显疗效。本品与磺胺有交叉过敏反应，此类患者忌用。

常用于精神运动性发作

1、磺斯安（硫噻嗪）Sulthiame,Ospolt：为强碳酸酐酶抑制剂，作用较强。用于精神运动性发作。

2、酰胺咪嗪（痛惊宁，叉癫宁，退痛）Carbamazepine,Tegretol：对精神运动性发作最有效；对大发作和混合型癫痫疗效与苯妥英钠相似；对三叉神经痛的疗效较苯妥英钠好；具抗利尿作用，可能是促进抗利尿激素分泌，可用于尿崩症。

广谱抗癫痫药

1、丙戊酸钠（抗癫灵，二丙基乙酸钠）Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA：不抑制癫痫病灶放电，而是阻止异常放电的扩散。对所有类型的癫痫都有效，尤其是对小发作优于乙琥胺；对大发作较苯妥英钠和苯巴比妥差，但对这两药无效的患者，本品仍有效；为小发作的首选药。长期毒性低，不良反应少。可能的作用原理：激活谷氨酸脱羧酶和抑制g-氨基丁酸转氨酶，促进g-氨基丁酸的合成，阻止g-氨基丁酸分解，使脑中抑制性递质g-氨基丁酸含量增加30～50%，神经肌肉兴奋性下降，而产生作用。

用药原则

1、小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；

2、单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；

3、有规律服药；

4、不宜随便换药，确需换时，应在逐渐减少原用药物的剂量同时，逐渐增加新用药的剂量，防止诱发发作；

5、坚持长期治疗，可减少复发，一般多在1～2年内逐渐减量直至停药；

6、坚持逐渐减量停药原则；

7、用药时注意不良反应，如皮疹、皮炎等，定期查血、尿及肝功能；

8、用药时若有嗜睡症状，应加服咖啡因(0.02～0.04g/次,3次/日)，或麻黄碱(25mg/次,3次/日)；

9、患者应生活规律化，忌烟酒，低盐少水饮食，不要过饱，避免过度紧张，忌激烈运动，避免高空、水边及机械电机旁工作，以免发病时发生危险。

10、孕妇服药有潜在致畸可能，应加注意。

注意事项

1、若1年内偶发1-2次者，一般不必用药预防；

2、单纯型癫痫选用一种有效药即可，先从小剂量开始，逐渐增量至获得理想疗效时，维持治疗。若用单一药物难以凑效，或混合型癫痫常需合并用药。

3、在治疗过程中不宜随意更换药物，必需时，可采用过渡用药方法，即在原药基础上加用新药，待其发挥疗效后将原药减量渐停。即使症状完全控制后，仍需维持2-3年再逐渐停药，否则会导致复发。

4、对于长期使用抗癫痫药的患者，需注意毒副作用，密切和定期进行相关检查。

临床应用

（1） 部分性癫痫发作：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦片

（2） 强直阵挛性大发作：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、托吡酯

（3） 失神性发作：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪、氨己烯酸

（4） 癫痫持续状态：地西泮（i.v）、苯妥英钠

（5）局限性癫痫发作和继发的全面性发作：非氨酯

危害

抗癫痫药物的副作用是每个癫痫患者都很关心的问题，其副作用的严重程度在不同的个体有着很大的差异，那么抗癫痫药物的副作用都有哪些呢?

剂量相关的不良反应

是指药物剂量过大、加药过快或服药的初期产生的不良反应，如头痛头晕、行走不稳、厌食、恶心、呕吐、疲劳、嗜睡、注意力涣散、多动、记忆力下降、情绪改变等，一般程度不重，经过调整药物剂量很快就能好转或消失;

特异体质的不良反应

是指个体对药物中的某种成分过分敏感引起的不良反应，如皮疹、周围神经病、肝损害、白细胞或血小板减少、肝毒性(尤其在2岁以下的儿童)等，这种反应来势凶猛，不可预见，危害较重，多发生在服药的初期，发生率较少;

长期的不良反应

一：抗癫痫药物对人的记忆、运动速度等均有影响，血药浓度越高，影响越明显。许多专家通过临床试验也表明苯妥英钠影响病人的操作技能、视空间能力和注意力，对运动和反应速度也有影响。有些治疗药物可影响病人的瞬时记忆和集中注意力，对语言速度也有影响。有些药物一般认为对智能无明显影响，但有人认为可能对精细运动有一定的影响。

二：抗癫痫药物对身体的危害首先是大脑神经系统，其症状表现是眩晕、头痛、精神紧张、精神失常、精神萎靡、精神错乱、忧郁、易冲动、木僵、共济失调、眼球颤动、言语障碍、复视、嗜睡、影响思维、工作及儿童智力发育受限、儿童可出现兴奋和焦虑。这些症状对于患者的正常生活有着严重的不良影响。另外，对于患者的上消化道系统，抗癫痫药物也有一些影响，如恶心、呕吐、厌食、上腹部疼痛、胃炎、食欲不振等。对于血液和淋巴系统的影响，一般表现为再生障碍性贫血、巨幼红细胞型贫血　、淋巴结肿大、血糖升高、白细胞减少、低血压等。抗癫痫药物的不良反应，严重者可引起肝、肾功能减退，造血功能障碍。因此肝、肾不全者应慎用或禁用。

三：人体长期摄入药物，而引起的全身器官的损伤，如痤疮、齿龈增生、面部粗糙、多毛、骨质疏松、小脑及脑干萎缩(长期大量使用)、性欲缺乏、体重改变、脱发、月经失调或闭经等。

致畸作用

就是指抗癫痫药物导致的后代发育不正常，新型抗癫痫药物已使这种可能性明显减少。

治疗药物

苯妥英钠

(Phennytoin sodium)

一. 药理作用机制

1.对可兴奋细胞的膜稳定作用，降低其兴奋性。使用—依赖性的阻滞Na+通道，减少Na+内流。对高频异常放电的神经元的Na+通道阻滞作用明显，抑制其高频率反复放电，而对正常的低频放电无影响。

2.苯妥英钠对神经元的快灭活型（T型）Ca2+通道，抑制Ca2+内流；较大浓度是还可抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。

3.高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，间接增强GABA的作用，使Cl-内流增加而出现超极化，产生抑制异常高频放电的发生和扩散的作用。

1、膜稳定作用

1）阻滞电压依赖性Na+通道，抑制Na+ 内流

2）阻滞电压依赖性Ca2+通道

3）与失活的Na+通道结合，延长其不应期

2、增强中枢GABA功能

苯二氮卓类

地西泮：控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全。宜缓慢注射。

硝西泮：对肌阵挛性癫痫，不典型小发作和婴儿痉挛有较好的疗效。

氯硝西泮：对各型癫痫均有效，尤以对失神性小发作，肌阵挛性发作和不典型小发作为佳。

注意：苯二氮卓类有明显的中枢抑制作用，甚至发生共济失调。久用产生耐受性和依赖性。

苯巴比妥和扑米酮

苯巴比妥( Phenobarbital, Luminal)（－）

特点：1 对大发作及持续状态有效，对小发作效果差。

2 比苯妥因钠作用迅速。不作为首选药。

扑米酮（Primidone）：

对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥，但对复杂部分发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。

二者的不良反应：镇静，嗜睡，眩晕和共济失调等。

乙琥胺

只对失神性小发作有效，疗效不及氯硝西泮，但副作用较少。仍是治疗小发作的常用药。

丙戊酸钠：

对各种癫痫均有不同程度的疗效，对大发作的疗效不如苯巴比妥和苯妥因钠；对小发作的疗效优于乙琥胺；对精神运动性发作的效力与酰胺咪嗪相似。

作用机制：升高谷胺酸脱羧酶活性，从而增加GABA在脑中浓度。

不良反应：轻，恶心呕吐，食欲减退。