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抗肝细胞癌

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抗肝细胞癌PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗-【抗肝细胞癌】,原发性肝癌是全球性常见的恶性肿瘤[1]。我国是肝癌高发区,发病和死亡人数约占全球的50%。居我国第三位致死肿瘤,其中HCC占90%,并且高达80%的HCC为乙型肝炎病毒(HBV)相关性HCC。相当比例患者在诊断时已为晚期或由于合并肝硬化等基础肝病无法进行手术、局部治疗。目前中国晚期HCC的一线系统治疗以索拉非尼和含奥沙利铂的系统化疗为主,但客观缓解率(ORR)低且生存获益有限,而且在一线治疗后,缺乏广泛应用的二线标准治疗。故晚期HCC存在着未被满足的临床需求。

目录

研发思路

T细胞是淋巴细胞的主要组分,具有多种生物学功能,是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。正常情况下,人体免疫T细胞能识别人体内的肿瘤细胞并杀死攻击肿瘤细胞,但是肿瘤细胞相当狡猾,会产生免疫逃逸机制,躲避T细胞的攻击。PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1),属于免疫抑制性受体的跨膜蛋白,主要表达于活化T细胞以及其他免疫细胞的细胞膜上;PD-L1是PD-1的主要配体,在多种肿瘤细胞中处于高表达状态,当T细胞上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合后,会“欺骗”T细胞,逃避T细胞的识别,抑制T细胞的增殖,随之人体免疫力降低,肿瘤细胞迅速繁殖。如果能阻断PD-1与PD-L1结合,T细胞则能识别肿瘤细胞,发挥免疫作用,从而杀死肿瘤细胞。

技术特色

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化PD-1单克隆抗体,能够特异性的与PD-1受体结合,有效阻滞PD-1/PD-L1的结合及下游信号通路。卡瑞利珠单抗的重链为免疫球白G4(IgG4),轻链为免疫球蛋白Igk,在中国仓鼠卵巢(CHO) 稳定细胞系上清液中表达。卡瑞利珠单抗与PD-1的结合位点与已上市同类产品不同,其重链CDRH2区域和PD-1分子ASN58位上N糖基化分子有独特的相互作用。在人PD-1转基因鼠MC38动物模型中,相同剂量下卡瑞利珠单抗的抑瘤作用与O药、K药相比,其抑瘤作用更优。在健康人外周血单核细胞中,未见卡瑞利珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC作用)。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

作用机制与靶点

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白[2]G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合,阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用,阻断PD1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。

毒副反应

遗传毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性:尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴1个月和6个月重复给

药毒性试验中,卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制,胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

参考文献