格氏反应
基本信息
简介
卤代烃在无水乙醚或THF中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂(Grignard Reagent)。格氏试剂可以与醛、酮等化合物发生加成反应，经水解后生成醇，这类反应被称作格氏反应(Grignard Reaction)。格氏试剂是有机合成中应用最为广泛的试剂之一，它是由法国化学家格林尼亚(V.Grignard)发明的。
1871年，格林尼亚生于法国塞堡(Cherbourg Frace)。当他在里昂(Lyons)大学学习时，曾师从巴比亚(P.A.Barbier)教授。当时，巴比亚主要从事有机锌化合物的研究，他以锌和碘甲烷反应得到二甲基锌，这种有机锌化合物被用作甲基化试剂。后来，巴比亚又以金属镁替代锌来进行尝试，也获得相似的金属有机化合物，不过反应条件比较苛刻。于是。巴比亚便让格林那继续对有机镁化合物的制备作深入研究。研究发现，用碘甲烷和金属镁在乙醚介质中反应可以方便地得到新的化合物，不经分离而直接加入醛或酮就会发生进一步反应，反应产物经水解后可以得到相应的醇。
后来的研究表明，烷基卤化镁(即格氏试剂)可以用于许多反应，应用范围极广，因而很快成为有机合成中最常用的试剂之一。
格氏试剂的发明极大地促进了有机合成的发展，格林尼亚因此而获得1912年诺贝尔化学奖。
通常，各种卤代烃和镁反应都可以生成格氏试剂。不过，不同的卤代烃与镁反应活性有差异。一般来讲，当烷基相同时，碘代烷最易反应，氟代烃活性最差RI > RBr > RCI >> RF
实际上还没有人用氟代烃制格氏试剂。
当卤素原子不变时，苄基卤代烃和烯丙基卤代烃活性最高，乙烯基卤代烃活性最低:
ArCH2X、CH2=CHCH2X >3 o RX > 2 o RX >1 o RX > CH2=CHX
格氏试剂对水十分敏感，其次为CO2，最后为O2。事实上，凡是具有活泼氢的化合物都可以和格氏试剂反应，例如醇、末端炔烃、伯胺及羧酸等。因此，在制备格氏试剂时，应该使用无水试剂和干燥的仪器。
格氏试剂与空气中的氧气会发生反应的方程式如下:
2 RMgX + O2 == 2 ROMgX
不过，在以乙醚作溶剂的格氏反应中，由于乙醚的蒸气压较大，反应液被乙醚气氛所包围，因而空气中的CO2和O2气体对反应的影响不明显。
通用方法
溶剂的准备
⑴ 无水乙醚的制备
检测过氧化物的方法:取5mL左右待处理的乙醚，加入等体积2%碘化钾溶液并滴入几滴稀盐酸，振摇后若使淀粉溶液呈紫色，即表明乙醚中含有过氧化物(也可用淀粉-碘化钾试纸检验;或者用5mL乙醚加1mL 10%碘化钾溶液，振摇1min后如有过氧化物则放出游离碘，水层则呈黄色，再加4滴0.5%淀粉液后，水层呈蓝色则表示乙醚中有过氧化物)。
检测水分的方法:在1mL乙醚溶液里加入约0.1g硫酸铜粉末，振荡后若硫酸铜粉末变成蓝色则表示有水存在，或者采用卡尔菲休法直接检测含水量，或者加入约3-4片二苯甲酮试剂，乙醚颜色变为漂亮的蓝色说明没有水存在，检其含水量应≤0.06%时就能符合发生格氏反应的要求了。
去除过氧化物的方法:将乙醚转入分液漏斗，加入相当于乙醚体积1/5的新配的FeSO4溶液(硫酸亚铁溶液的制备:取100 mL水，慢慢加入6 mL浓硫酸，再加入60 g硫酸亚铁溶解)，剧烈振摇，静置分层，除去水相。然后，将除去过氧化物的乙醚分馏两次(不论何时都不要将乙醚蒸干)，每次都收集33℃~37℃馏分。
去除水份的方法:先用无水氯化钙干燥(一般情况下，只要加入足量的CaCl2后放置3、4天，过滤后就可以直接使用了)，再压入钠丝过夜，盖上带有毛细管的瓶盖，以便让产生的氢气逸出。当压入的钠丝表面仍具有光泽或溶剂中不再冒泡，表明溶剂可以用于格氏反应。
乙醚须保存在棕色玻璃瓶中。除去过氧化物的乙醚久置后仍然会产生过氧化物，而且乙醚很容易吸收空气中的水分。因此，处理后的乙醚应及早使用，不可久置。
⑵ 无水THF的准备
THF的水份越低越好，一般要在500ppm以下。工业生产中买回德国进口的THF一般不用干燥的，因为水份都在200 ppm以下约100 ppm左右。或者买回工业级的THF用4A分子筛干燥24~48h(使用之前，最好在300~400℃烘烤3小时活化后，在干燥器里冷却后直接放入要干燥的溶剂里)，加入二苯甲酮作为指示剂，液体颜色变蓝时说明干燥好了。
镁屑处理
把镁带表面的氧化膜用砂纸磨去，用剪刀把镁带剪碎成屑状，再用10%的盐酸加热镁屑至所有镁屑表面为亮白色，并回流0.5h以彻底清洗去除表面的氧化膜。再用10%的盐酸加入适量到镁屑中搅拌，立即减压抽滤，用丙酮冲洗镁屑，65摄氏度下真空干燥3h左右，N2保护下保存备用。
制备
关键是无水无氧操作。
N2保护的250mL四口烧瓶上，配置干燥洁净的搅拌器、恒压滴液漏斗和带有CaCl2和无水NaHCO3干燥管的回流冷凝管。向四口烧瓶中置入29.2g(1.2mo1)镁屑，用20mL?无水乙醚浸没(所用仪器均需干燥，溶剂和试剂都必须经过干燥处理)。
搅拌下，先滴入约占总量10%的卤代烃乙醚溶液(由0.1mol卤代烃和适量无水乙醚配制而成)。如果反应液呈现混浊状并且温度上升，表明反应已经引发成功。如果没有产生上述现象，则需要加入1~2小粒碘晶，并用电吹风微微加热至回流(可用热水浴加热，切不可用明火加热)碘的颜色开始渐渐消褪，溶液变混浊，反应即开始，迅速撤去加热源。将余下的卤代烃乙醚溶液滴 应瓶中，滴速以维持反应液平稳沸腾为宜。此时要剧烈搅拌，这样可冲刷掉在镁表面形成的粘稠的格氏试剂，使镁能和新鲜的卤化物接触良好顺利反应。反应引发成功后滴加的速度不能太快，约1滴 / 2秒。此时应控制反应温度，不能太高，用手背感觉其反应瓶壁的温度稍稍有些烫手即可。
滴毕，再用小火加热回流约半小时使反应完全，即得格氏试剂乙醚溶液(空气中的氧会与格氏试剂发生缓慢的氧化，格氏试剂的乙醚溶液在暗室里会发出美丽的光，就是这个缘故。因此格氏试剂不可久置，通常随制随用)，其反应完成后颜色是发灰黑色的。若滴完以后烧瓶内仍有大量镁屑没反应完，可再加热回流1~2小时。