畢茲
| 畢茲 |
畢茲是一種白色固體粉末，學名為二苯羥乙酸-3-喹嚀酯，屬失能性毒劑。現代失能劑的概念是由英國人黑爾於1915年首先提出的，美國則爭先對失能劑開展了廣泛的研究工作。畢茲主要通過呼吸道中毒，症狀以中樞神經系統功能紊亂為主。越戰中美軍曾多次使用畢茲，並把它們稱作"仁慈"的武器。據有關資料記載，當時有許多越軍官兵中毒失能後又被美軍用刺刀殘忍地捅死。
目錄
基本信息
中文名稱； 畢茲
英文名； QNB
別稱； QNB
化學式； 二苯羥乙酸-3-喹嚀酯
水溶性； 易溶
外觀； 白色固體粉末
安全性描述； 化學武器
危險性符號； 化學武器
危險性描述； 化學武器
簡介
正因為化學武器的巨大殺傷破壞作用，從問世伊始便受到國際社會的強烈抵制。1997年4月29日，《禁止化學武器公約》正式生效。全面、徹底地銷毀化學武器，是全世界愛好和平的人民的共同願望，人們也會為這一目標的實現而進行不懈的努力。
BZ的化學名稱為二苯羥乙酸-3-奎寧環酯(3-quinuclidinyl benzilate，QNB)。美軍於1962年裝備部隊。結構式為:
理化性質
物理性質
畢茲是一種無特殊氣味的白色或微黃色的結晶粉末。沸點較高(>300℃)，熔點165~166℃，不溶於水，可溶於氯仿、苯、二氯乙烷及乙酸乙酯等有機溶劑中，微溶於乙醇。揮發度很小。性穩定，在200℃下加熱2小時，只有百分之十幾分解。
化學性質
1.水解反應:畢茲常溫下很難水解，可使水源長期染毒。加熱加鹼可使水解加速。加壓煮沸大部分可水解破壞。
2.成鹽反應:畢茲奎寧環上的叔胺，呈鹼性，遇酸生成鹽，即可溶於水中。因此，畢茲在酸性水溶液中的溶解度隨pH值的降低而加大。
中毒途徑和毒性
BZ用爆炸或熱分散法施放後呈白色煙霧，主要經呼吸道吸入中毒。應用合適的液體配方可經皮膚吸收中毒。
BZ吸入中毒的半數失能劑量(ICt50)為110mg·min/m3，30%失能劑量(ICt30)為90mg·min/m3。肌肉注射失能劑量為6μg/kg。對人的半數致死劑量估計為200000mg·min/m3。安全比(ICt50/ICt50)在103數量級以上。
BZ易通過血腦屏障進入腦組織。靜脈注射3H-QNB後2.5分鐘腦內各部濃度達到峰值。紋狀體、海馬等部位的濃度4小時內維持在較高水平。尾狀核、豆狀核和大腦皮層濃度最高;其次為中腦、腦橋、黑質、丘腦、下丘腦、嗅區較低;小腦和脊髓最低。在周圍組織中，除腸縱肌濃度較高外，心、脾和肺等均較中樞低。BZ靜脈注射48小時後，從尿便排出約50%。
合成
方法1
使用如圖路線，成環酮的這一步使用叔丁醇鉀產率更高
方法2
使用間羥基苯甲醛與2-氨基乙醛構建環醇
毒理作用
BZ和阿托品、東莨菪鹼的毒理作用極為相似，屬解膽鹼能類藥物。它能阻斷乙酰膽鹼與毒蕈鹼型膽鹼能受體結合，從而改變或破壞神經系統的正常生理功能。BZ的中樞作用比阿托品強約40倍。因此，中毒特點主要是造成中樞神經系統功能障礙。周圍作用的強度與阿托品相似。
根據化合物立體構型對膽鹼能受體的推論，認為BZ等抗膽鹼能藥物含有類似乙酰膽鹼的基團和立體結構，其分子能與膽鹼能受體表面結合，形成牢固的藥物受體複合物，因而能有效地阻止乙酰膽鹼和受體的結合。畢茲與膽鹼能受體的結合是可逆的，因此它對膽鹼能的阻斷作用也是可逆的。體內膽鹼酯酶能迅速分解乙酰膽鹼，卻不能破壞BZ，故BZ在體內代謝較慢，需時數天。使用可逆性膽鹼酯酶抑制劑使乙酰膽鹼不被膽鹼酯酶破壞，聚積起來的乙酰膽鹼在達到一定的濃度時，就能在受體水平上與BZ發生競爭性拮抗作用。
臨床表現
中毒症狀
1.中樞症狀:中樞神經系統功能活動是受多種神經遞質的協調而統一起來的，BZ阻斷中樞乙酰膽鹼作用，從而破壞中樞神經系統功能的完整性和協調性，引起思維、感覺和運動障礙。其主要表現有:眩暈、嗜睡、思維活動遲緩、反應遲鈍、判斷力、注意力、理解力和短期記憶力減退;當BZ作用達高峰時，由於大腦皮層處於深度抑制、皮層下中樞興奮，出現譫妄綜合徵。如躁動不安、行為失常、胡言亂語、思維不連貫和幻覺等。運動障礙表現為:初期中毒者感覺無力，隨後連很輕的東西也拿不起來;甚至連自己的手腳也不能抬起，言語不清;繼之有不自主活動、共濟失調、行動不穩，甚至摔倒在地。由於起源皮層深部的錐體細胞也受到BZ的阻斷作用，因而出現反射亢進及巴彬斯基征陽性。
2.周圍症狀:BZ與毒蕈鹼型膽鹼能受體結合後阻斷了膽鹼能神經衝動的傳導，就使腎上腺素能神經衝動的效應相對加強，出現與阿托品相類似的症狀和體徵:瞳孔散大、視力模糊、口乾、心跳加快、皮膚乾燥潮紅、體溫升高、便秘及尿瀦留等。
畢茲小劑量中毒時，主要表現為口乾、心跳加快、瞳孔散大、皮膚潮紅而乾燥、體溫升高等外周症狀，並伴有頭暈、無力、注意力減退以至昏睡等症狀。
中毒過程
大劑量中毒的，其中毒過程發展如下:
中毒後0.5~1小時，可不出現任何症狀。隨後出現周圍阿托品樣症狀，如口乾、心跳加快、皮膚潮紅等。繼而出現運動障礙及思維、感覺混亂等症狀，如共濟失調、思維活動遲緩、幻視、幻覺等。
中毒後4小時達到高峰，傷員完全處於譫妄狀態，對周圍環境不能有效地反應，不能執行命令和完成任何任務，中毒12小時後症狀逐漸減輕，2~4天可恢復正常。
診斷
依據概要
1.中毒史:應詳細收集中毒當時的情況，結合戰前的有關情報進行分析。畢茲施放後多呈煙態，對眼和呼吸道無明顯刺激，中毒症狀出現較晚，有一定的潛伏期，可同時發現成批症狀相同的傷員。
2.症狀特點:當中毒者出現頭暈或眩暈、不服從命令、胡言亂語、步態不穩及反常行為時，就在考慮畢茲中毒的可能性。如伴有口乾、心跳加快、體溫升高、顏面潮紅、瞳孔散大等症狀時，就應基本上判定為畢茲中毒。
3.毒劑檢定:條件允許時可對水、食物或中毒者的嘔吐物進行檢驗，結合防化分隊的偵檢結果以明確診斷。
鑑別
BZ中毒應與神經性毒劑和其它失能劑如LSD等相鑑別。LSD系中樞興奮劑，中樞症狀以興奮為主，欣快、傻笑、恐怖、不安、彩色幻視等;周圍症狀有瞳孔散大、視力模糊、血壓升高，怕冷，手掌出汗，無口乾及皮膚潮紅。
預防、急救和治療
預防
1.防護與消毒:防毒面具很好防護效果。皮膚染毒時，用肥皂水或清水洗消。條件允許時，將傷員撤出染毒區。經呼吸道中毒傷員往往有一定時間的潛伏期，這個時間可用來做救治的準備。
2.預防中暑與限制飲水:炎熱季節、氣溫超過25℃應脫去多餘的衣服。如傷員體溫高達39℃以上，皮膚粘膜乾燥，應立即降溫，以免發生中暑。中毒傷員可能因口乾舌燥要求大量飲水時應適當限制 ，以免發生嘔吐或因膀胱平滑肌麻痹而引起的暫時性尿瀦留。
3.防止誤傷和誤食:加強觀察和監護，取下傷員的武器和能傷害人的物品，如香煙、火柴、藥品和能吞食的小物品等。
急救
傷員和處於昏迷狀態，要注意維持呼吸道的通暢。取俯臥位，頭轉向一側，以免嘔吐物被吸入氣管內。對躁動不安的傷員加強監護，儘快後送治療，以免發生意外。
治療
1.抗毒治療:具有中樞作用的可逆性乙酰膽鹼酯酶抑制劑氨基甲酸酯類藥物(毒扁豆鹼、解畢靈等)對畢茲及其類似物中毒都有很好的療效。
(1)抗毒作用:毒扁豆鹼和解畢靈都是生理作用強、毒性較大的可逆性膽鹼酯酶抑制劑。因系叔胺鹽，能迅速透過血腦屏障，有明顯的中樞作用。藥物進入機體後與中樞神經系統和外周神經中的乙酰膽鹼酯酶形成易於解離的複合物，使酶暫時失去活力，導致乙酰膽鹼蓄積，並與BZ競爭毒蕈鹼樣受體，從而達到解毒效果。
解畢靈的毒性比毒扁豆鹼小，作用時間比毒扁豆鹼長。小白鼠腹腔注射3/5LD50劑量的解畢靈和4/5LD50劑量的毒扁豆鹼，測定不同時間全血膽鹼酯酶活力如表16-1。從表中可看出，解畢靈對膽鹼酯酶的抑制，其作用強度和持續時間都超過毒扁豆鹼。
表16-1 小鼠給藥後不同時間全血膽鹼酯酶活力(%)
藥 物
劑量
(mg/kg)
給藥後時間(min)
30
60
90
120
180
240
毒扁豆鹼
0.75
46
70
75
96
96
100
解畢靈
3.00
20
25
32
43
57
73
(2)臨床應用:根據病情輕重首次肌注毒扁豆鹼2~4mg或畢靈10~20mg，給藥後40分鐘(毒扁豆鹼)或1小時(解畢靈)症狀如無明顯改善、又無明顯副作用時，可重複上述劑量。待症狀明顯改善後，如意識清楚、回答切題、心率減慢接近正常水平時，可改為維持量。毒扁豆鹼第1~2小時肌注1~2mg;解畢靈每3~4小時肌注或口服10~15mg。直至中毒症狀基本消失。整個療程可能需數小時至數天。
毒扁豆鹼過量會引起膽鹼能毒性反應。給藥後如患者出現心率不齊，血壓下降、脈搏低於60次/分時應暫停使用。心率明顯減少或有嚴重嘔吐時可肌注阿托品0.5mg。一般用藥過量的反應常是輕微的，適當減少用量或延長給藥間隔時間，則避免再次出現明顯的副作用。
應當指出的是，在畢茲中毒早期毒扁豆鹼的效果較差，而在中毒4小時以後療效顯著提高。毒扁豆鹼並不能迅速縮短畢茲的中毒過程，過早中止治療會導致中毒症狀復發。這是因為被毒扁豆鹼抑制的膽鹼酯酶活力的短時間內能自動恢復，毒扁豆鹼的半衰期只有30分鐘，因此，必須重複給藥。
新斯的明為毒扁豆的同系物，作用亦相似，因系季銨鹽，不能透過血腦屏障，中樞作用極弱，因此不能用新斯的明代替毒扁豆鹼治療畢茲中毒。但可用以對抗周圍症狀。
2.對症治療
(1)躁動:中毒傷員常因抗毒劑量不足或膀胱過度充盈，出現明顯躁動，這種傷員經過追加藥物劑量即可安靜。但重度中毒傷員可以出現極度躁動，甚至全身抽搐，這時即使給予大劑量的對抗藥物，也不一定能夠控制症狀。此時，可酌情慎用安定劑。如小劑量氯丙嗪(25mg肌注)，使傷員入睡，減少體力消耗。對呼吸有明顯抑制的鎮靜藥如巴比妥類、嗎啡類藥物應禁用，因為畢茲可以加強這些藥物對呼吸的抑制。
(2)高熱:由於傷員不能排汗，可能出現嚴重高熱，體溫迅速上升超過41℃，處理如不及時，可導致心血管衰竭而死亡。為此，應迅速用冰袋、酒精擦浴等方法降溫。同時給氧經糾正缺氧。為糾正酸中毒可靜脈滴注5%碳酸氯鈉溶液200~400ml。應用20%甘露醇250ml靜脈滴注以防腦水腫。此外可用利尿酸鈉25mg靜注預防腎功能不全。
(3)昏迷:對昏迷傷員要加強護理，防止吸入性肺炎。同時嚴密觀察病情變化，補充體液和營養，給抗生素以防感染。
(4)尿瀦留:中毒後12小時如不排尿，即應檢查膀胱擴張情況，一旦發現尿瀦留，可針刺足三里、三陰交、關元，也可用新斯的明0.5~1mg或毛果芸香鹼5~10mg皮下注射。必要時導尿。
(5)瞳孔散大:經抗毒治療後瞳孔仍大時，可用0.25%毒扁豆鹼或1%毛果芸香鹼滴眼。[1]