毛野國名稱的由來，目前共有兩種說法。一種說法認為來源於倭王權對當地原住民蝦夷的稱呼「毛人」；另一種說法則認為當地於一年之間在同一塊地中可以培育兩種穀類作物（二毛作），故稱為「毛野」。
在古墳時代，毛野地區的人以毛野川（今鬼怒川）為中心，形成了自己獨特的文化圈——毛野國。
依據《先代舊事本紀》卷第十〈國造本紀〉之內容，仁德天皇（第16代天皇）時，毛野國被分爲上毛野國和下毛野國[1]。其首領各為上毛野國造（上毛野氏）和下毛野国造（下毛野氏），是豊城入彦命（崇神天皇長子）的後代。此二氏在當時與吉備氏、筑紫氏並列為大豪族。
和銅六年（713年），上毛野國改稱上野國[2]。又8世紀前半，下毛野國改稱下野國[3]。
