氯喹
氯喹（Chloroquine），是一种用于治疗及预防疟疾的药物，该药以磷酸盐的形式（即磷酸氯喹）应用于临床。若需治疗特定几种抗药病原株或复杂症状，则需配合其他抗疟药物。偶尔也会用于治疗肠道外的阿米巴原虫症、类风湿性关节炎，以及红斑性狼疮。2020年，它还被用于治疗新冠肺炎（COVID-19）。
目录
概述
氯喹于1934年由汉斯•安德萨格（Hans Andersag）发现。名称包括氯喹FNA，Resochin，Dawaquin和Lariago。 在疟疾敏感的地区作为预防性施治。氯喹是4-氨基喹啉类药物的成员，它可对抗红细胞内无性疟疾。某些类型的疟疾，耐药菌株和复杂病例，通常需要不同或额外的药物。有时，它用于肠外的类阿米巴病，类风湿性关节炎和红斑性狼疮。一般为口服制剂，副作用包括肌肉问题，食欲不振，腹泻和皮疹。严重的副作用包括视力伤害，肌肉损伤，癫痫发作和低血细胞水平的问题。它似乎在怀孕期间是安全的。 在世界卫生组织的基本药物目录中，氯喹是卫生系统中所需的最安全，最有效的药物。有口服与静脉滴注两种给药形式，它可以作为非专利药。发展中国家的批发成本约为0.04美元。在美国，每剂价格约为5.30美元。
历史
在秘鲁，土著人民提取了金鸡纳植物的树皮，并用其提取物（金鸡纳药用植物）对抗十七世纪的寒颤和发烧。 1633年，这种草药在欧洲被引入，在欧洲得到了相同的用途，并且也开始用于抗击疟疾。1820年从提取物中分离出喹啉抗疟药奎宁，而氯喹是类似物。1934年，汉斯•安德萨格（Hans Andersag）和同事在拜耳实验室发现了氯喹，并将其命名为“ Resochin”。它被忽略了十年，因为它被认为对人类使用有毒。在第二次世界大战期间，美国政府资助的抗疟药开发临床试验明确表明，氯喹作为抗疟药具有重要的治疗价值。它于1947年被引入临床实践，以预防疟疾。
医疗用途
疟疾
氯喹具有抗病毒作用，通过增加内体pH来起作用，导致需要低pH的病毒/细胞融合受损。氯喹似乎也起锌离子载体的作用，从而使多馀的细胞锌进入细胞内部并抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶。长期用于治疗或预防间日疟原虫，卵形疟原虫和疟原虫疟疾，但疟疾寄生虫恶性疟原虫除外，因为它开始对它产生广泛的抗药性。氯喹已被广泛用于大规模药物给药，这可能有助于耐药性的产生和传播。建议在使用前检查该区域的氯喹是否仍然有效。在存在耐药性的地区，可以使用其他抗疟药，例如甲氟喹或阿托伐醌。疾病控制与预防中心建议不要使用单独的氯喹治疗疟疾，因为它们更有效。
阿米巴疾病
在阿米巴肝脓肿的治疗中，如果甲硝唑或另一种硝基咪唑在5天内未能改善或对甲硝唑或硝基咪唑不耐受，可以使用氯喹代替或补充其他药物。
类风湿关节炎和红斑狼疮
它轻度抑制免疫系统，因此可用于某些自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎和红斑狼疮。
副作用
副作用包括神经肌肉，听觉，胃肠道，大脑，皮肤，眼睛，心血管（罕见）和血液反应。
氯喹引起的瘙痒在非洲黑人（70％）中非常普遍，但在其他种族中却很少见。它随著年龄的增长而增加，严重到无法遵守药物治疗的标准。在疟疾热中，这种病会增加；其严重程度与血液中的疟疾寄生虫负荷有关。一些证据表明它具有遗传基础，并且与氯吡喹在中枢或外周与阿片受体的作用有关。 令人不快的金属味。 可以通过“掩味和控制释放”的配方（例如多重乳液）来避免这种情况。
氯喹视网膜病
可能是不可逆的。长期使用多年或高剂量会发生这种情况。长期接受氯喹治疗的患者应在基线进行筛查，然后在使用五年后每年进行筛查。应筛查患者的视力变化，例如视力模糊，聚焦困难或看到一半物体。低血压和心电图改变这表现为传导障碍（束支传导阻滞，房室传导阻滞）或心肌病-常常伴有肥大，限制性生理和充血性心力衰竭。这些更改可能是不可逆的。据报导只有两例需要心脏移植，这说明这种特殊的风险非常低。心脏活检的电子显微镜检查显示病原性细胞质包涵体。全血细胞减少症，再生障碍性贫血，可逆性粒细胞缺乏症，低血小板，中性粒细胞减少症。
怀孕
尚未证明，氯喹用于预防疟疾对胎儿有任何有害影响。哺乳期妇女的母乳中会排出少量的氯喹。 但是，由于可以安全地对婴儿开这种药，因此效果不会有害。 小鼠研究表明，放射性标记的氯喹迅速通过胎盘并积聚在胎儿眼中，直到从身体其馀部位清除该药物五个月后，它们仍然存在。仍然建议防止怀孕或计划怀孕的妇女前往疟疾高发地区。
老年
没有足够的证据确定氯喹对65岁及以上的人是否安全。 但是，该药物可通过肾脏清除，对于肾功能较差的患者，应仔细监测毒性。
药物相互作用
- 氯喹可能会降低氨芐西林的水平
- 抗酸剂-可能会减少氯喹的吸收
- 西咪替丁-可能抑制氯喹的代谢；体内氯喹水平增加
- 氯喹可提高环孢菌素水平
- 高岭土-可能会减少氯喹的吸收
- 甲氟喹可能会增加惊厥的风险
容易服用过量
过量服用氯喹是非常危险的。它被肠道迅速吸收。 1961年，已发表的研究表明，服用过量的3名儿童在服用药物后2.5小时内死亡。虽然没有列举过量，但已知氯喹的治疗指数很小。服用过量的症状包括头痛，嗜睡，视觉障碍，恶心和呕吐，心血管衰竭，癫痫发作以及突然的呼吸和心脏骤停。
氯喹类似物–羟氯喹–在血液中的半衰期长（32-56天），分布量大（580-815 L / kg）。通常认为治疗，毒性和致死范围分别为0.03至15 mg / l，3.0至26 mg / l和20至104 mg / l。然而，据报导无毒病例高达39 mg / l，这表明该药的个体耐受性可能比以前认可的多。
药理
- 吸收：快速且几乎完全吸收
- 分布：广泛分布到人体组织中
- 蛋白质结合：55％
- 代谢：部分代谢成主要的代谢产物，去乙基氯喹
- 排泄：尿液（≥50％为不变药）；尿液酸化增加消除
氯喹扩散到人体的脂肪组织中时具有很高的分布量。氯喹和相关奎宁与视网膜毒性有关，特别是在较长剂量下以较高剂量提供时。药物的积累可能导致沉积物，从而导致视力模糊和失明。如果长期服用，建议常规去看眼科医生。
氯喹也是溶溶同性剂，这意味著它优先在体内细胞的溶酶体中蓄积。氯喹的喹啉氮的pKa为8.5，这意味著根据Henderson-Hasselbalch方程计算，它在生理pH值下会去质子化约10％。在4.6的溶酶体pH下，其降低至约0.2％。因为去质子化形式比质子化形式更具膜渗透性，所以导致化合物在溶酶体中的定量“捕获”。 （对此现象的定量处理涉及分子中所有氮的pKas；但是，这种处理足以证明其原理。）
据认为，氯喹的溶同质性是其抗疟活性的重要原因。该药物集中在寄生虫的酸性食物液泡中，并干扰基本过程。它的溶同溶性质进一步使其可用于与细胞内脂质相关疾病，自噬和细胞凋亡有关的体外实验。
作用机理
抑制寄生虫细胞和消化液
恶性疟原虫中的血红蛋白形成：许多抗疟疾药物是血红蛋白晶体生长的强抑制剂。在红细胞内部，疟疾寄生虫必须处于无性生命周期阶段，它必须降解血红蛋白以获得必需的氨基酸，该寄生虫必须构建自身的蛋白质并进行能量代谢。消化是在寄生细胞的液泡中进行的。
血红蛋白由一个蛋白质单元（被寄生虫消化）和一个血红素单元（未被寄生虫使用）组成。在此过程中，寄生虫释放出有毒和可溶性的分子血红素。血红素部分由称为Fe（II）-原卟啉IX（FP）的卟啉环组成。为了避免被该分子破坏，该寄生虫使血红素生物结晶以形成无毒分子血红蛋白。血红素以不溶性晶体的形式收集在消化液中。
氯喹通过简单扩散进入红细胞，抑制了寄生虫细胞和消化液。然后，氯醌质子化（至CQ2 +），因为已知消化液是酸性的（pH 4.7）。因此，氯喹不能通过扩散而离开。氯喹加盖血红蛋白分子以防止血红素进一步生物结晶，从而导致血红素堆积。氯喹与血红素（或FP）结合形成FP-氯喹络合物。这种复合物对细胞有剧毒，并破坏膜功能。有毒FP-氯喹和FP的作用导致细胞溶解，最终导致寄生虫细胞自消化。本质上，寄生虫细胞淹没在其自身的代谢产物中。因此，不形成hezozoin的寄生虫对氯喹具有抗性。
抗药性
自1950年代首次记载恶性疟原虫对氯喹的抗药性以来，抗药性菌株已出现在东非和西非，东南亚和南美洲。氯喹抗恶性疟原虫的效力随著寄生虫抗性菌株的进化而下降。他们通过从消化液中排出氯喹的机制有效地中和了药物。耐氯喹的细胞使氯喹流出的速度是氯喹敏感细胞的40倍;相关的突变可追溯到消化液的跨膜蛋白，包括恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白（PfCRT）基因中的一些关键突变。当在爪蟾卵母细胞（青蛙的卵）中表达时，突变的蛋白质而非野生型转运蛋白转运氯喹，并被认为是介导氯喹从其在消化液中的作用位点泄漏的方法。抗药性寄生虫也经常具有ABC转运蛋白恶性疟原虫多药耐药性（PfMDR1）基因的突变产物，尽管与Pfcrt相比，这些突变被认为是次要的。维拉帕米是一种Ca2 +通道阻滞剂，已发现可以恢复氯喹的浓缩能力和对该药物的敏感性。最近，寄生虫的氯喹转运蛋白CG2的改变与氯喹抗性有关，但其他抗性机制似乎也参与了。关于氯喹的机理以及寄生虫如何获得氯喹抗药性的研究仍在进行中，因为其他可能的抗药性机制也很可能。已显示可逆转疟疾中氯喹抗药性的其他药物是氯苯那敏，吉非替尼，伊马替尼，他利奎达和zosuquidar。
其他
氯喹抑制硫胺素的吸收。它专门作用于运输车SLC19A3。针对类风湿关节炎，它可通过抑制淋巴细胞增殖，磷脂酶A2，树突状细胞中的抗原呈递，酶从溶酶体中释放，巨噬细胞中的活性氧释放以及IL-1的产生来发挥作用。临床前模型中已考虑将氯喹作为抗基孔肯雅热的潜在药物。氯喹的放射增敏和化学增敏性质已开始在人类的抗癌策略中得到利用。在生物医学科学中，氯喹用于体外实验以抑制蛋白质产物的溶酶体降解。
新冠肺炎（COVID-19）医讯
氯喹治疗新冠病毒临床测试初见成效
2020年1月下旬新冠病毒爆发期间，中国大陆医学研究人员表示，对氯喹和另外两种药物“雷姆昔韦”（Remcivir）和“洛匹那韦/利托那韦”（Lopinavir / ritonavir）的探索性研究似乎对SARS-CoV-2病毒具有“相当好的抑制作用”，2月19日，初步结果发现氯喹可以有效抑制病毒“改善肺部促进病毒转阴，缩短病程”。广东省科学技术厅和卫生委员会发表报告指出，有证据显示磷酸氯喹可提高治疗成功率，对Vero细胞具有体外抗毒功效，缩短患者住院时间。尽管这些机构指出心脏病或糖尿病患者有禁忌症。中韩两国和义大利卫生当局已建议使用氯喹治疗新冠肺炎。
羟氯喹加阿奇霉素治疗效果更佳
最新一期法国政论周刊‘玛丽雅娜’就此发表了长篇专访。主持氯喹治疗新冠肺炎的马赛大学医院研究所教授迪迪埃•拉乌尔特团队表示，他们的实验显示，使用氯喹可以有效对抗新冠病毒[1][2]。氯喹及衍生的羟氯喹已有数十年临床应用历史，市场上最多以Nivaquine或Plaquenil药名销售。拉乌尔特团队临床实验时结合使用了阿奇霉素以预防细菌感染。羟氯喹添加了阿奇霉素治疗效果更是出奇。
拉乌尔特领导的团队临床治疗24例，结果显示，四分之三的患者用药6天后病毒消失。2020年3月16日公布实验成果后，在美国引起连锁反应。美国总统川普在记者会上表示，初步结果“令人鼓舞”，赞同美国使用这一药物治疗新冠病毒。美方也研究氯喹用来治疗武汉肺炎发现效果不错，台湾医界也证实，各国已经把“氯喹”放在治疗指引里。
虽然成效显著，但是必须注意药物副作用。氯喹是治疗疟疾的廉价药物，羟氯喹常用于治疗对氯喹敏感的疟疾病例以及类风湿性关节炎和狼疮病例的药物。两种药物应用上获得最佳效果的病例恰恰是进入加护病房的重症患者，而轻症患者并没有更好的反应。原因很简单：同时氯喹和羟氯喹可以明显改善重症患者的病情，同时对于侵略性较小的疾病，它们可是真正的毒药，主要考虑到其副作用，从腹泻，疼痛和恶心到严重的抽搐和精神状态的明显变化。换句话说，错误或不必要地使用这些药物可能会造成危害，尤其是对于像COVID-19这种疾病在大多数情况下是完全无症状的。
慎重使用氯喹和羟氯喹
巴西Jair Bolsonaro政府接受了氯喹的治疗，以此作为对抗COVID-19的“神奇配方”。但糟糕的是，有谣言称该药也具有预防作用，这与所有科学证据相反，这使成千上万的人去药房寻找并不必要地服用了这种药物，许多人因此而住院。美国总统川普发表声明捍卫使用氯喹作为新型冠状病毒的治疗方法，这导致了民众强烈需求并在药房中消耗药物库存。亚利桑那州已有几起因不当使用药物而住院的病例甚至确诊死亡案例。所以几位专家持保留态度。美国和巴西已经开始与印度进行国际谈判，以交易氯喹原料。另一方面，在世界各地，反对使用氯喹的见解也越来越强。法国对COVID-19患者使用氯喹和羟氯喹施加了严格的限制。4月初，欧盟成员网络欧洲药品管理局（European Medicines Agency）表示，两种药物均应仅在医学处方下使用，警告可能因滥用而造成严重的副作用，患者使用时症状与用量，必须经专业医师诊断后方可服用，确保用药安全[3]。
视频
参考资料
- ↑ 法国拉乌尔特团队用氯喹治疗新冠病毒为何在美国引起轰动
- ↑ 氯喹治疗新冠病毒的成果法国政论周刊‘玛丽雅娜’
- ↑ 氯喹背后的讯息战globalresearch.ca全球研究