水蛭素

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水蛭素是中国科技名词。

如今，一个拥有灿烂文化的中国，带着丰富多彩的文化元素屹立在世界东方。而中华文化的典型代表之一便是汉字。

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名词解释

水蛭素（Hirudin）是水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由65-66个氨基酸组成的小分子多肽。水蛭含有丰富的水蛭素，水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。 水蛭素具有极强的抑制凝血作用和抗血栓形成作用，在临床治疗和预防各种血栓形成方面有着广阔的应用前景。

水蛭属于高度特化的环节动物，始载于《神农本草经》，俗称蚂蝗，是我国传统的中药，味咸、苦，性平。《中华人民共和国药典》载具有破血、逐瘀、通经之疗效，主要用于治疗瘤症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤。1884年，Haycraft首次在欧洲医用水蛭的唾液腺里发现了一种生物活性物质水蛭素。1927年，Shionoya最先把它作为抗血栓的有效药物来进行研究。1955Markwardt指出其为蛋白物质，并命名为水蛭素。天然水蛭素是从医用水蛭中提取的一种抗凝血蛋白质，是由65个或66个氨基酸残基组成的单链多肽，相对分子质量为7000Dalton。水蛭素的N末端有3对二硫键，使N末端肽链绕叠成密集的环肽结构，对蛋白结构起稳定作用。其N末端含活性中心，能识别底物即凝血酶碱性氨基酸富集位点，并与之结合。C末端富含酸性氨基酸残基，最后9个氨基酸中有6个为酸性氨基酸。

水蛭素肽链中部有一个由Pro-Lys-Pro组成的特殊序列，不被一般蛋白酶降解，这一结构有2个方面的作用：①维持水蛭素分子的稳定性；②引导水蛭素分子以正确的方向与凝血酶分子结合。

结构原理

天然水蛭素是由65或66个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量约为7000，能在极端的pH和热条件下稳定存在。水蛭素的形状类似蝌蚪，蝌蚪头部是多肽的N端，富含半胱氨酸（cys），半胱氨酸间相互作用形成3个二硫键（Cys6-Cys14，Cys16-Cys28，Cys22-Cys39）使N末端结构紧密；蝌蚪尾部是含有多个酸性氨基酸和一个被磺酸化的酪氨酸（Tyr63）的多肽C末端。凝血酶是血液凝固和止血过程中的中心酶，它不但能剪切纤维蛋白原，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白；还能激活其它的凝固血液的酶类，如凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和抗凝血酶蛋白C等。凝血酶与大分子底物的相互作用取决于三个不同的区域：催化反应位点的初级结合位C，邻近催化位点的非极性结合位点AB和负责凝血酶与纤维蛋白原专一性作用的阴离子结合位点R。水蛭素的N端能封阻凝血酶的活性位点，其疏水结构域与凝血酶的非极性结合位点（AB）互补；该非极性结合位点靠近凝血酶的催化中心。水蛭素C末端有6个酸性氨酸，能与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键。N端、C端两个功能域以协同的方式结合到凝血酶上，在凝血酶的活性部位形成一个帽子，阻止底物的结合。

为了更好地了解水蛭素结构对性能的影响，人们对于水蛭素的N端、C端和各位点做了大量研究，得出许多结论，为水蛭肽的设计打了坚实的理论基础。各种研究表明水蛭素C末端的10个氨基酸是必需的最小结构，C末端的最佳大小至少是12个氨基酸（Hir54-65），在这一序列中每个氨基酸都非常重要。几个疏水残基和酸性残基对于维持水蛭素C末端的功能非常重要。

水蛭素作用于凝血酶的原理

一系列酶促级联放大反应在内源性和外源性凝血过程中使凝血酶原活化，生成凝血酶。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起非常关键的作用，包括血凝过程的级联反应、纤维蛋白沉积和血小板活化等。抗凝抑制剂可分为间接凝血酶抑制剂和直接抗凝血酶抑制剂。前者是通过催化凝血酶的天然抑制剂（ATIII或肝素辅助因子II）而产生抗凝作用。而水蛭素是特异性凝血酶抑制剂，能与凝血酶直接结合,其抗凝作用不依赖ATIII或肝素辅助因子II，属直接凝血酶抑制剂。水蛭素通过作用于凝血酶的非活性底物识别位点和酶活性中心2个位点，与凝血酶1:1结合形成不可逆的复合物，从而使凝血酶失去作用。水蛭素的抗凝作用不但专一，而且其抗凝活性明显强于肝素。此外，水蛭素不仅能抑制血浆中游离的凝血酶。

作用

动物试验与临床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。此外，它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。与肝素相比，它不仅用量少，不会引起出血，也不依赖于内源性辅助因子；而肝素则有引起出血的危险，在弥漫性血管内凝血的发病过程中抗凝血酶III往往减少，这将限制肝素的疗效，采用水蛭会有较好的效果。