線粒體腦肌病

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線粒體腦肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一組少見的線粒體結構和（或）功能異常所導致的以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。其肌肉損害主要表現為骨骼肌極度不能耐受疲勞，神經系統主要表現有眼外肌麻痹、卒中、癲癇反覆發作、肌陣攣、偏頭痛、共濟失調、智能障礙以及視神經病變等，其它系統表現可有心臟傳導阻滯、心肌病、糖尿病、腎功能不全、假性腸梗阻和身材矮小等。

2018年5月11日，《關於公布第一批罕見病目錄的通知》公布，線粒體腦肌病名列其中。

目錄

演變分類

歷史演變 1958年Kearne-Sayre報道了視網膜色素變性、眼外肌麻痹和心臟傳導阻滯的Kearne-Sayre綜合徵(KSS)。1977年Schapira首先提出線粒體腦肌病後，1980年Fukuhara報道了肌陣攣癲癇並發破碎紅纖維(MER-RF)。1983年Johnson提出慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)。1984年Pavlakis報道線粒體腦病、肌病、乳酸血症和卒中樣發作(MELAS)。1990年Oldfori報道KSS神經病理改變為腦內神經細胞脫失和海綿狀改變。1993年Sparaco發現KSS病人肌肉mtDNA大量缺失。

分類 1985年DiMauros等提出臨床病理和生化明確的(多種酶代謝障礙)的線粒體疾病的分類:

1. 生化明確的線粒體病綜合徵:

（1）線粒體基質底物利用和傳遞障礙:其中包括酰基輔酶A脫氫酶缺乏綜合徵；肉毒鹼棕櫚轉移酶(CPTⅠⅡ)缺乏綜合徵；未確定原因肉毒鹼缺乏綜合徵和丙酮酸脫氫酶缺乏綜合徵。

（2）能量維持和轉運異常: 高代謝性肌病(Luft綜合徵)和線粒體ATP酶缺乏綜合徵。

（3）線粒體呼吸鏈障礙：包括複合體Ⅰ缺乏綜合徵，複合體Ⅲ缺乏綜合徵和復體Ⅳ缺乏綜合徵等，其臨床表現類型包括致命嬰兒型並發眼外肌麻痹(CPO)、壞死性腦脊髓病(Leigh綜合徵)、捲髮腦灰質營養不良綜合徵(Menke病)和進行性皮層灰質萎縮症(Alpers病)。

2. 臨床病理形態明確(生化未明)疾病綜合徵: Kearne-Sayre綜合徵(KSS)、線粒體腦肌病並髮乳酸血症和卒中樣發作(MELAS)、MERRF綜合徵(Fukuhara型)、慢性進行性外眼肌麻痹(CPEO)、其他慢性線粒體肌病等。

基因遺傳 遺傳型中包括核DNA(nDNA)缺陷和線粒體DNA(mt DNA)缺陷: (1) nDNA缺陷：底物傳遞障礙,即肉毒鹼原發或繼發缺失,脂質沉積病；底物利用障礙，如脂肪酸和丙酮酸代謝異常；三羧酸循環障礙，如延胡索酸酶缺乏、二氫脂脫氫酶缺乏、琥珀酸脫氫酶缺乏以及烏頭酸酶聯合缺陷等；氧化磷酸化偶聯障礙，如Luft綜合徵；呼吸鏈缺陷複雜多樣，最突出的臨床表現為肢體無力和腦源性功能障礙；蛋白引入異常；基因組間信號系統缺陷等。(2) mt DNA缺陷：mt DNA散發和大量重排，如KSS和Pearson綜合徵；mt DNA傳遞大量重排，如糖尿病並發耳聾；mt DNA結構基因點突變，如Laber遺傳性視神經病(LHON)和共濟失調網膜色素變性神經病（NARP)；影響mt DNA合成的基因點突變,如MELAS、MERRF、線粒體心肌病以及糖尿病並發神經性聾等。

後天獲得型包括感染引起Reyc綜合徵；毒物如1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶(MPTP)和3NPA，還有抗艾滋病藥物疊氧胸苷(AZT)以及老齡化等所致異常。

從遺傳學角度看,由於線粒體基因組只控制線粒體中的一部分蛋白質合成,而大多數的蛋白質合成由nDNA調控。因此線粒體疾病遺傳類型有兩種遺傳方式：即孟德爾遺傳和母系遺傳：

1. 母系遺傳方式: mtDNA嚴密的母系遺傳方式決定突變垂直傳代的類型。由母親傳給男女後代。只有女兒可繼續傳給下代。表面上看類似於孟德爾的常顯及伴性(X)連鎖類型。母系遺傳基因缺陷表達與否取決於「複製分離」和「閾值效應」兩方面，這一特徵已在LHON、MERRF、MELAS、NARP和糖尿病並發耳聾等得到證實。

2. 孟德爾遺傳方式: 常染色體隱性遺傳線粒體肌病的多數情況仍為經典的孟德爾遺傳類型，包括脂肪酸氧化過程已知的缺陷、丙酮酸羧化酶缺失、三羧酸循環障礙以及呼吸鏈的一些缺陷等。常染色體顯性遺傳: mtDNA多發性缺失為常顯遺傳特點,病人多在30歲發病,其中有些是由於nDNA缺陷改變了線粒體基因組的生物整合而發生mt DNA多發性缺失。性(X)連鎖遺傳: 典型的性連鎖遺傳是鳥苷酸甲酰酸酶缺陷(OTC),多數病例為丙酮酸脫氫酶缺陷。男性病人在初生期發生致命性的高氨酸血症。半合子女性病人可以無臨床症狀或發生陣發性高氨酸血症昏迷。

線粒體腦肌病的主要臨床類型及其基因異常:

1. 線粒體腦肌病伴高乳酸血症和卒中樣發作（Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes，MELAS）：近 80%病例為 A3243G（線粒體編碼亮氨酸 tRNA）突變, 15%由 T3271C 和A3252G 突變引起,不斷發現新的突變與其發病相關；

2. 肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維：（Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease, MERRF): 80%～90%是賴氨酸tRNAA8344G突變,少數與 T8356C 突變相關；

3. Kearns-Sayre綜合徵（KSS）和慢性進行性眼外肌麻痹（Chronic Progressive External Ophthalmoplegia，CPEO): 最常見的原因是 mtDNA 8468 和 13446 位之間的 4977bp 的缺失，研究已經發現多種缺失與其發病相關；

4. Leigh綜合徵：最常見的為 ATP 酶的亞單位 6 的編碼基因上 T8993G、T8993C 和 T9176C等3個點突變;

5. 線粒體肌病：與mtDNA 點突變及缺失重排均有關；

6. 其他：線粒體神經胃腸腦肌病，Leber遺傳性視神經病等。其中，A3243G、A8344G、T8993G和T8993C 突變是研究較多的mtDNA突變。

疾病簡介

線粒體是真核細胞內一種重要和獨特的細胞器，被稱為細胞內的「動力工廠」。線粒體通過氧化磷酸化作用，進行能量轉換，為細胞進行各種生命活動提供所需的能量。而且在細胞凋亡及某些代謝途徑中也起重要作用。線粒體是細胞內最易受損傷的一個敏感的細胞器，它可顯示細胞受損傷的程度。線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 是獨立於細胞核染色體之外的又一個基因組，呈雙鏈環狀，擁有相對獨立的 DNA 複製、轉錄和翻譯系統。mtDNA 結構與複製方式的獨特性使其遺傳方式與核基因組不同，表現為母系遺傳。

線粒體肌病和[[]]線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病，病變侵犯以骨骼肌為主的稱為線粒體肌病，同時侵犯中樞神經系統的則稱為線粒體腦肌病。線粒體腦肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一組少見的線粒體結構和(或)功能異常所導致的以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。其肌肉損害主要表現為骨骼肌極度不能耐受疲勞，神經系統主要表現有眼外肌麻痹、卒中、癲癇反覆發作、肌陣攣、偏頭痛、共濟失調、智能障礙以及視神經病變等，其它系統表現可有心臟傳導阻滯、心肌病、糖尿病、腎功能不全、假性腸梗阻和身材矮小等；實驗室檢查可以發現血清和腦脊液中乳酸含量升高,氧化磷酸化缺陷,骨骼肌細胞內有破碎紅纖維(RRF)，分子生物學研究發現 mtDNA 遺傳缺陷。常見臨床症狀根據基因突變的比例及位置的不同分為不同類型,如MELAS綜合徵、MERRF綜合徵、KSS綜合徵和Leigh綜合徵等。

2018年5月11日，《關於公布第一批罕見病目錄的通知》公布，線粒體腦肌病名列其中。

臨床表現

由於肌肉和腦組織高度依賴氧化磷酸化等代謝,無論nDNA或mt DNA單獨缺陷或二者均同時受累,臨床出現症狀往往是全身性的,只是由於各酶體系缺失受累程度不同而臨床表現各有側重，人為地將線粒體疾病劃分為兩大類,即線粒體肌病和線粒體腦肌病。

線粒體肌病的特點:(1)進行性肌病,以肢帶或面肩分布型,見於兒童、成年早期;(2)慢性進行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢體肌病;(3)軟嬰兒伴有或不伴有眼肌麻痹;(4)運動鍛練不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症(非進行性);(5)頸肌無力或近端肢體肌病(老年人呈慢性進行性);(6)線粒體肌病並發脂質代謝異常;(7)線粒體肌病並發糖原異常。

線粒體腦肌病包括:(1)MELAS綜合徵;(2)MERRF綜合徵;(3)KSS綜合徵; (4)Pearson綜合徵; (5)Alpers病;(6)Leigh綜合徵;(7)Menke病;(8)LHON;(9)NARP;(10)Wolfram綜合徵。現僅就主要綜合徵的臨床特點概述如下:

MELAS綜合徵 即線粒體腦肌病伴乳酸血症和卒中樣發作等一組臨床症狀,多為母系遺傳。10歲前發育正常。10～40歲發病,首發症狀為運動不耐受、卒中樣發作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。並有肢體無力、抽搐或陣發性頭痛、智能低下、痴呆及乳酸血症,肌活檢見RRF、異常線粒體和晶格樣包涵體。CT可見30%～70%蒼白球鈣化,MRI皮層有層狀異常信號的特徵所見。基因檢測可見3243或3271核苷酸點突變。MELAS患者卒中樣發作急性期主要累及顳頂或顳枕葉,病灶可累及皮質和深部的白質。與缺血性腦梗死不同,MELAS梗死灶與腦動脈灌注供血區分布不一致,主要集中在代謝旺盛的微血管區域,周圍水腫不明顯,伴有星型膠質細胞增生。MELAS 患者累及神經系統的其他常見症狀包括神經性耳聾、偏頭痛、認知功能受損、周圍神經病、抑鬱及一些精神症狀等。隱性起病的神經性耳聾常是MELAS的早期表現,常有家系遺傳,在未發病的患者親屬中也可發生。隨訪研究發現超過半數的MELAS患者有不同程度的聽力下降和母系遺傳的糖尿病和/或耳聾 (MIDD)。其次,發病前出現不規則的偏頭痛也是MELAS患者早期的常見症狀,頭痛常發生在疾病的間歇期,推測可能是線粒體能量代謝受損,一方面增加了神經元的興奮性,另一方面降低了誘發頭痛的閾值所致。再次,MELAS患者發病時可有不同程度的認知障礙,包括語言、記憶、定向力障礙等。最常見是前額葉的執行功能受損, MRI上表現為腦幹後部、扣帶回的缺血樣改變,可能與腦皮質神經元變性有關。另外，少部分患者可出現周圍神經病，表現輕微感覺異常、襪套樣麻木感等，以隱匿性、漸進性起病為主，常累及遠端肢體。

MELAS累及全身其他系統的臨床表現有：(1)骨骼肌： 肌肉病變是包括MELAS在內的線粒體肌病的常見症狀，主要是發作性肌無力伴肌萎縮。3243位點突變的MELAS患者70%左右有反覆發作的運動後骨骼肌疲勞症狀，在基因突變的患者親屬中，也有20%的人出現運動不耐受症狀。另有研究發現，mtDNA的突變比例與最大氧耗量和工作負荷負相關，當突變比例大於50%，肌肉活檢往往出現RRF，即線粒體腦肌病的典型病理學改變。(2)心臟系統：心肌組織能量需求較大，因此心肌病常常是MELAS型線粒體腦肌病的臨床表現。18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以擴張型和肥厚性心肌病為多。MELAS患者心臟傳導異常也很常見，10%的 MELAS患者心電圖異常，7%的有傳導阻滯。尤其是MELAS兒童患者常以心肌病作為首發症狀，而缺乏典型的神經系統腦病表現，容易造成誤診。(3)內分泌系統異常：MELAS患者最常見的內分泌紊亂表現為糖尿病，有研究表明3243A>G位點突變引起的糖尿病大約占胰島素依賴的2型糖尿病的2%，因此，臨床上有母系遺傳糖尿病、神經性耳聾的病史，要考慮是否為線粒體疾病。MELAS基因突變引起的糖尿病在臨床上平均發病年齡為38歲，未發病的患者親屬隨着年齡的增長，會出現不同程度的糖耐量異常。線粒體疾病引起糖尿病的原因可能是肌肉組織糖代謝紊亂以及肝臟糖異生障礙導致乳酸酸中毒所致。一方面，線粒體功能失調導致異常增高的乳酸進入肝臟，刺激糖異生；另一方面，由於能量依賴的鈉鉀泵功能下降，ATP產生減少，胰島B細胞分泌胰島素減少。MELAS患者內分泌系統異常的另一表現為身材矮小，主要由慢性、全身性能量缺乏造成，還可能與基因突變引起生長激素減少有關。(4)腎臟系統：MELAS患者腎臟系統的改變遠沒有心臟系統和內分泌系統常見，因此很容易漏診。最常見腎臟損害位於近端腎小管，如Ton- iDebre-Fanconi征，由於ATP依賴的鈉鉀泵功能障礙，細胞內外電位差減小導致近端腎小管重吸收障礙，氨基酸、葡萄糖、蛋白、水等不能被重吸收。除此以外，還有腎性蛋白尿和局灶性、節段性腎小球硬化症(FSGS)、間質性腎小球腎炎等，可能是由於線粒體功能失調導致入球小動脈的肌細胞壞死，發生玻璃樣變而使腎小球硬化，引起腎臟血流動力學改變。(5)胃腸道系統：MELAS可有不同程度的胃腸道症狀，常見表現如便秘和胃痛，偶見反覆發作的噁心嘔吐，胃腸麻痹，胰腺炎以及由腹瀉、便秘引起的漸進性假性腸梗阻等。(6)皮膚病學表現：MELAS患者伴發的皮膚病改變較少，偶見白癜風和色素沉着。

MERRF綜合徵 即肌陣攣癲癇發作、小腦共濟失調、乳酸血症和RRF，少數有智能低下、痴呆，亦有神經聾、矮小、弓形足等畸形。腦電圖顯示為棘慢波綜合，肌活檢見RRF、異常線粒體和包涵體。CT和MRI可見小腦萎縮和大腦白質病變。基因檢測可見8 344或8 356核苷酸點突變。

KSS綜合徵 視網膜色素變性、心臟傳導阻滯和眼外肌麻痹。多在20歲前發病，其他症狀可有頭痛發作、肢體無力、矮小、智能低下，少數有內分泌功能低下、甲狀旁腺功能低、蒼白球鈣化、MRI皮層和白質異常信號。肌活檢少數病人可見RRF和異常線粒體，CT和MRI有的可見基底節鈣化和白質病變。基因檢測特點為mtDNA缺失或大量重排。

CPEO綜合徵 各年齡均可發病，以兒童或成年早期發病為多。除眼外肌麻痹逐漸加重，少數可伴有肢體無力、消瘦或萎縮。肌活檢RRF、異常線粒體和包涵體。基因檢測變異大，可見mt DNA缺失或大量重排。

Leigh病 即主要為複合體Ⅳ細胞色素氧化酶缺乏所致的亞急性壞死性腦脊髓病，多有母系遺傳史，2個月至3歲發病，少數亦有少年發病。較常見的臨床表現為餵養困難、共濟失調、肌張力低及錐體束征。若腦幹受累，可致眼肌麻痹、視力、聽力減低。少數可有精神運動性癲癇發作，病理顯示雙側對稱性基底節和腦幹灰質核團損害。影像學MRI有特徵所見。肌活檢RRF和線粒體包涵體均少見。可見細胞色素C氧化酶缺乏。

Alpers病 家族性原發性進行性大腦灰質萎縮症。多在出生後幾個月發病，少數亦有8歲以後發病，多有家族史。首發症狀為癲癇發作，視力、聽力減退及皮層盲和皮層聾，可見輕偏癱、失語、智力低下——痴呆。病理特點：皮層灰質神經細胞變性脫失，小血管和星形細胞增生，呈層性壞變，MRI可見特徵性層狀異常信號。肌活檢少數可見RRF和異常線粒體。

Menke病 多在出生後幾個月發病，3歲死亡，亦有報道兒童晚期發病，臨床表現：捲髮、癲癇發作、共濟失調、錐體外系或錐體束征、智能低下、發育遲緩。病理特點：腦萎縮神經細胞脫失伴白質病變，小腦Purkinje細胞特徵性改變為樹突粗大、變長、分叉多。血銅含量減低，腸粘膜銅量升高。肌活檢偶可見RRF和異常線粒體。

Leber遺傳性視神經病(LHON) 突發性雙側視力減低和喪失。其發病高峰年齡為20～24歲，最小5歲發病。多數雙側視力喪失。少數先一眼發病，數周或數月後另眼亦發病。多為球後視神經損害而致失明、黃斑區水腫和視網膜小血管病。男性多見，至少有85%以上為青年男性，具有X-連鎖遺傳特點。本病多以視神經損傷為主，較少伴有其他神經系統症狀和體徵，只少數報道伴有共濟失調、腱反射亢進、病理征和遺傳性周圍神經病(CMT)。CT、MRI影像學檢查和肌活檢多無特徵性所見。 Wallace於1988年經基因檢測發現mt DNA核苷酸(mt)11178點突變，相繼已有11個點突變被發現，並已證明與複合體Ⅰ、Ⅲ或Ⅳ相關。

視網膜色素變性共濟失調性周圍神經病(NARP) Holt於1990年報道3代4個家族病例，其臨床特點為視網膜色素變性、共濟失調、發育遲滯痴呆、抽搐、近端四肢無力伴感覺性周圍神經病等不同症狀的組合。多在3歲前後發病，有報道其為母系遺傳與Leigh病並發，具有CT、MRI特徵性改變，肌活檢未證實RRF。

其他 (1)Wolfram綜合徵：為糖尿病伴有神經性聾，基因檢測mt DNA點突變與MELAS相同，為nt3243；(2)線粒體周圍神經病並胃腸型腦病(MNGIE)：基因檢測mt DNA缺失。臨床特點為兒童期發病，眼外肌麻痹，感覺運動性神經病，常有假性腸梗阻胃腸道症狀。

病理改變特點 1. 肌肉活檢病理所見具有特徵性的形態學改變，常規恆冷冰凍切片,MGT染色可見RRF。早在1960年由Engel首先應用MGT染色發現肌膜下和肌纖維之間呈不規則紅染顆粒狀改變。最近分子生物學研究表明RRF是mt DNA大量重排或線粒體tRNA基因點突變的相應產物。mt DNA大量重排和mt DNA點突變均影響到線粒體蛋白合成。後天因素所致mt基因損傷,如藥物、毒物(AZT、MPTP、3NPA)均可導致RRF出現。RRF是影響線粒體內蛋白質合成的mtDNA受損傷的形態表現,但是並非所有線粒體疾病均為RRF陽性,nDNA缺陷者RRF可以是陰性的,即使在同一病例中RRF的分布也是不均勻的,有的肌束多,有的肌束甚少;年齡亦有變異,老年病人較年輕病人RRF明顯,而且數量多。除MGT染色較好地顯示RRF外,HE切片可見散在單個深染顆粒,粗的異常纖維,其他組化染色,如琥珀酸脫氫酶(SDH)、還原型輔酶Ⅰ、四氮唑還原酶(NADH-Tr)均可見陽性RRF。有時COX反應減低。PAS(+)、油紅O(+)等見於線粒體肌病合併糖原沉積病或脂質沉積病等。電鏡觀察可見,在肌膜下線粒體異常增多，並可見晶格狀結構形態異常的線粒體包涵體,更具診斷意義。

2. 腦部病理改變:線粒體疾病的特點是綜合徵多、臨床表現變異性大,這些綜合徵與腦損害相關性明顯。有關腦病理的研究較肌活檢研究少,僅就腦病理所見歸納為如下4型:

(1) 腦組織廣泛受累,可伴有小頭畸形和腦室擴大,常見於尿素循環異常和伴有先天性乳酸中毒和脂肪酸代謝的某些酶缺陷等。病理所見先天性胼胝體發育不良,橄欖核異位和基底節囊性損害。特別多見於有丙酮酸脫氫酶E-A亞基缺陷的嬰兒;

(2) 以大腦皮層灰質損害為主,多累及半球後部顳頂枕葉,以MELAS為多見,其病理特點為皮層多灶性損害。可見神經細胞減少脫失,星形細胞增生和微小血管增多。同時累及皮層下白質可見神經纖維稀疏,軸索髓鞘壞變,有的神經細胞病變以Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層為重,呈層性壞變,為Alpers病病理所見特點,在MELAS 亦較常見。此種病變改變具有血管性特點,又非按解剖血管血供分布,說明代謝性酶缺失造成此種雙重損害的病理基礎;

(3) 腦深部灰質核團對稱性損害為主,見於Leigh病,病理可見基底節、丘腦、腦幹和小腦頂核神經細胞減少脫失,星形細胞增生和微小血管增多,相應區可見神經纖維減少稀疏。此種蒼白球、殼核、尾核對稱性病理損害構成MRI特徵性表現;

(4) 海綿狀腦病病理改變伴以神經纖維網區的神經纖維減少、稀疏,是腦能量代謝缺陷的組織病理反應。此種病理改變見於中央深部白質(半卵圓中心),多見於KSS病例。有時Menke病亦可見到白質病變。此外,腦內鈣質沉積於底節、蒼白球,以MELAS和KSS常見。

輔助檢查

電生理檢查 肌電圖為常用首選檢查之一,臨床有肌無力、肌萎縮等肌病表現時肌電圖檢查尤其重要。多數為肌源性改變,少數病例也可見神經源改變或兩者兼有,偶見線粒體腦病病人肌電圖正常。一些以腦病為主要表現的病人,肌電圖亦可見到神經源或肌源性改變。此為肌電圖在線粒體疾病的特徵性所見。各種誘發電位檢查,對各種腦病綜合徵的病變部位也具有輔助診斷作用。腦電圖在伴有抽搐、癲癇樣發作的線粒體腦病具有重要意義,其中以皮層損害為主的MELAS、MERRF、Alpers病不僅具有彌散全腦性腦電失律,亦可有局灶性改變,特別可見癲癇腦電圖特有的棘慢波綜合、尖波慢波綜合。而Leigh病、KSS和Menke病的腦電圖改變則相對較輕,局灶或特徵性改變較少。有些病人發病之初,雖有發作性頭痛,尚未出現腦損害,腦電圖不僅可見彌散性全腦失律,亦可見明顯局灶性病變,而線粒體肌病CPEO的腦電圖卻較少有陽性所見。心電圖檢查對KSS具有重要診斷意義。對母系遺傳線粒體肌病合併心臟病變(MiMyCa)也具有重要輔助診斷意義。

血清乳酸檢查 線粒體疾病血清乳酸值的升高也是重要診斷篩選指標。安靜狀態乳酸值若大於1.8～2.0 nm,即為異常。特別是運動後乳酸值升高更有意義。血清乳酸與丙酮酸的比值異常被認為是細胞內氧化還原代謝的指標。此比值小於20為正常,在呼吸鏈缺陷時升高。通常情況下腦脊液乳酸值低於血清值,病理狀態下可升高,僅見於MELAS等腦組織損害明顯疾病,其他類型線粒體疾病可見血清乳酸升高而腦脊液乳酸值無明顯升高。血清乳酸運動試驗方法:安靜狀態取血後,令病人作運動試驗(可上樓梯運動5分鐘或兩級台階上下運動5分鐘),取血測乳酸,與運動前乳酸值對比,升高4.0 nm以上為異常。幼兒或癱瘓病人運動試驗時亦可用葡萄糖刺激試驗。具體方法為實驗前取血測乳酸,口服葡萄糖2 g/kg之後90分鐘,乳酸升高2倍以上為異常。

影像學(CT、MRI)檢查 影像學(CT、MRI)的某些特徵所見對線粒體腦肌病的臨床診斷具有重要輔助作用。MELAS可見兩側半球後部即顳、頂、枕葉皮層多發卒中樣異常信號, 但其特點不按解剖血管分布,累及皮層和皮層下白質,可見皮層的層狀異常信號,Alpers病亦常見到上述徵象。Leigh病的CT和MRI特徵性所見為對稱性雙側基底節、丘腦、腦幹等灰質核團損傷的異常信號;而KSS則見散在的既見於灰質又見於白質的異常信號。

病學進展

隨着遺傳學和分子生物學的飛速發展，對線粒體腦肌病發病機制的探索取得了顯著進展。首先Anderson等於1987年完成了mtDNA的全部序列分析，Holt於1988年發現線粒體肌病的肌肉組織中mtDNA大片段缺失，同年Wallace報道了第一例LHON病人的mtDNA點突變，Zeviani報道了mtDNA缺失與KSS的關係。Schon於1988年發現KSS病人mtDNA缺失與13個鹼基對的重複序列相連。 Zeviani闡明了核基因與線粒體基因組間信號系統缺陷是造成常染色體遺傳的CPEO的主要原因。1990年3個線粒體腦病MERRF、MELAS、 NARP的mtDNA點突變被確定。1991年又發現了2個MELAS突變位置一樣，即發生在tRNA Leu(UUR)基因上的新的點突變3271T-C鹼基置換突變。另一個為累及心肌、骨骼肌而不影響中樞神經系統的MiMyCa綜合徵。1993年 Santorelli報道了Leigh病患者的mtDNA新突變點。DeVivo等總結髮現34例LHON至少與11mtDNA點突變有關，NARP的點突變與Leigh病相同。1993年DeVivo在分子水平上提出新的基因分類。1992年由Pearson和Ballinger提出線粒體肌病新類型糖尿病合併神經性聾。1994年Kadowaki, Van den Ouweland分別證實此綜合徵具有與MELAS一樣的tRNA Leu(UUR)的3243核苷酸位點的點突變。

疾病治療

雖然近幾年對本病分子基礎的認識突飛猛進，但治療選擇仍然有限，主要依靠支持療法，而不是糾正根本缺陷。幾種比較有前景的治療方法已由小規模的非隨機試驗證實。

藥物治療 1. 聯合用藥 目前所用藥物大致分為以下 4 方面:

（1） 清除氧自由基: 輔酶 Q10、艾地苯醌、維生素 C、維生素 E等;

（2） 減少毒性產物: 二氯乙酸、二甲基甘氨酸等;

（3） 通過旁路傳遞電子: 輔酶 Q10、艾地苯醌、琥珀酸鹽、維生素 K 等;

（4） 補充代謝輔酶: 肌酸、肉鹼、煙酰胺、硫胺素、核黃素等。輔酶 Q10 和維生素 C 可以使維生素 E 保持活性狀態，輔酶Q10 又可以促進能量代謝; 二氯乙酸和維生素 B1 從不同方面作用於丙酮酸脫氫酶複合物，組合運用可以加速氧化代謝，減少乳酸生成; 輔酶 Q10 和琥珀酸均能作為電子載體直接為複合酶Ⅱ和Ⅲ傳遞電子，故複合酶 I 缺陷的患者可以聯合使用; 抗氧化劑作用於呼吸鏈的各個環節，可保護各種複合酶不被氧自由基破壞。因此多年前便開始聯合用藥治療ME。另外 ME 是由於氧化磷酸化呼吸鏈的完整性被破壞所致的疾病，因此給予改善能量代謝的各種藥物有助於患者症狀的緩解。但明確線粒體氧化磷酸化鏈條中的某個因素缺乏非常困難，因此多種輔酶、維生素等改善能量代謝的藥物組成的「雞尾酒」療法成了近些年治療 ME 的主要方法。

2．L-精氨酸 作為氧化亞氮( NO) 前體可誘發血管舒張，從而減少 MELAS 征患者的卒中樣發作。Kubota 的研究表明 MELAS 卒中樣發作急性期給予 L-精氨酸治療後症狀改善，磁共振波譜分析顯示頂葉皮質乳酸峰降低、N-乙酰天門冬氨酸( NAA) 峰正常，這些都提示 L -精氨酸可改善線粒體能量狀態及細胞活力。還有研究表明 L-精氨酸可通過影響穀氨酸的吸收和 γ-氨基丁酸的釋放調節神經元的興奮性。雖然 L-精氨酸的安全性和確切作用尚需長期隨機對照試驗來證實，但其為臨床工作帶來了希望。

運動療法 運動訓練作為 ME 有希望的治療選擇，包括阻力和耐力訓練。( 1) 阻力訓練: 理論基礎是基因漂移學說。當 mtDNA發生突變時就會導致細胞內同時存在野生型和突變型 mtDNA，即異質性。但 mtDNA 突變的比例必須超過一個閾值，才能發生病變，對肌肉特定 mtDNA 突變患者的兩項研究證實了這種學說，這些患者骨骼肌衛星細胞檢測不到突變 mtDNA，阻力訓練可以激活融合於骨骼肌纖維中的靜態衛星細胞，增加野生型 mtDNA/突變型 mtDNA 的比例和糾正一些骨骼肌纖維的生化缺陷。最近報道，8 名 mtDNA 缺失患者進行12w 的阻力訓練後，雖然突變 DNA 水平沒有明顯下降，但肌力、氧化能力和衛星細胞的比例都增加了。( 2) 耐力訓練:規律的有氧耐力運動可以提高組織毛細血管的密度、增加血管的通透性及線粒體呼吸鏈的酶活性。以肌病為主要表現的 ME 患者，有氧耐力運動可以提高肌力。

飲食療法 對不同缺陷的 ME 患者應用不同的飲食療法: ( 1) 丙酮酸脫氫酶缺失患者，給予生酮飲食( 碳水化合物降低，脂肪含量升高) ，可使患者線粒體生物合成增加和異質性向野生型mtDNA 轉變增加; ( 2) 肉毒鹼缺陷患者，應限制脂肪攝入;( 3) 丙酮酸羧化酶缺失患者，推薦高蛋白、高碳水化合物、低脂肪飲食。以上均能使患者臨床症狀獲得不同程度的改善。

基因治療 基因治療策略包括降低突變型 mtDNA/野生型 mtDNA的比例、使用錯位表達及異質表達、輸入其他同源性基因以及利用限制性內切酶修復突變型 mtDNA 等。如用人胞質體( 含正常線粒體無細胞核的細胞) 對缺陷細胞( 含缺陷 mtRNA，呼吸鏈功能減退的細胞) 進行基因補救治療，能成功地使缺陷細胞呼吸鏈功能恢復正常; 另外核酸肽對線粒體基因缺陷也有一定治療作用，把特異性地核酸肽輸入到缺陷細胞中使核酸肽特異性的抑制突變 mtDNA 的複製，而使正常mtDNA 得到複製。近些年發現了新的基因突變致病，其可能對潛在的治療策略有所幫助。

細胞移植 成肌細胞移植是近年來興起的一種治療方法。細胞生物學研究表明成肌細胞相互融合成肌小管而發育成成熟的肌纖維。如將患者肌細胞與正常肌細胞在體外融合，然後輸入到患者體內，一般選用多點肌肉注射的方式，患者體內就可能有更多的野生 mtDNA。或許將來能應用於臨床治療。

遺傳治療 核轉移是將攜有突變 mtDNA 的卵母細胞的核 DNA 轉移到含正常 mtDNA 的去核卵母細胞中，體外受精後植入子宮內。由於存在倫理和安全性等方面的問題，這種方法還有待於進一步的研究證實。

激活過氧化物酶體增殖物 激活受體 γ(PPAR) / 過氧化物酶體增殖物 激活受體 γ 共激活因子1α(PGC-1α)信號通路調控 PPAR/PGC-1α 信號通路是一種潛在的治療選擇。PPARs 是調節代謝途徑基因表達程序的核受體超家族成員之一，其通過 PGC-1α 調節線粒體生物合成，PPAR -γ 活化後可提高細胞維持線粒體潛力的能力，因此活化 PPAR/PGC-1α 通路可通過增加線粒體生物合成發揮治療作用。另外貝特類藥物可誘導 PGC-1α 在心臟和骨骼肌中表達。

去除有毒的代謝產物 線粒體神經胃腸腦肌病( MNGIE) 是由於胸腺嘧啶核苷磷酸化酶( TP) 基因突變致該酶活性基本消失，出現所催化的底物脫氧胸苷及脫氧尿苷顯著增加，使線粒體核苷庫不平衡，高濃度的脫氧胸苷及脫氧尿苷可使 MNGIE 患者 mtDNA複製紊亂而出現丟失、多片段缺失和點突變。最近有一項以TP 缺陷小鼠( 小鼠的大腦發展成 mtDNA 部分缺失、腦病和呼吸鏈複合物的缺陷) 為對象的研究報道，這些小鼠經過血液透析降低循環中的脫氧胸腺嘧啶核苷量以及減少腎臟重吸收脫氧胸腺嘧啶核苷有一定的療效，但處理後不久其代謝產物又重新積累，不能達到持久的療效。

疾病護理

心理護理 該病病程長，對家庭和患者本人帶來極大的痛苦。患者反應遲鈍、淡漠、智力下降而導致性格孤僻、社交障礙。醫護人員應多與患者溝通，並向患者解釋可能出現的臨床表現，解除患者的思想顧慮，幫助其樹立戰勝疾病的信心。同時向家屬解釋患者的性格特點，以取得理解，並保持對患者良好的心理支持。

癲癇的護理 為患者提供安靜、安全的環境。床邊不放置銳利物品，備有氧氣、吸引器、纏有紗布的壓舌板，兩側使用床欄，以免墜床。按醫囑使用抗癲癇藥物，同時做好家屬的健康教育，指導家屬發生癲癇發作的應急處理。做好相關藥物指導，不要自己停藥，要按醫囑服藥，定期複查肝腎功能。癲癇發作用安定靜脈推注時一定要緩慢推注，以防發生中樞性呼吸抑制。

功能障礙護理 患者表現為肢體活動無耐力，言語、認知功能障礙。語言功能和認知功能障礙大大降低了患者的日常生活能力，生活質量也隨之降低。因此，從疾病早期就給予這方面的護理是很關鍵而且必要的。注意加強患者語言功能鍛煉，並指導家屬保持耐心。同時注意患者安全，線粒體腦肌病由於 ATP 合成不足，導致患者活動無耐力，外出或如廁需有人陪伴，嚴防摔傷、跌倒、墜床。

迄今為止 ME 的治療選擇仍然是有限的，輔酶 Q10 的補充與運動訓練是目前比較有希望的治療方法; 調查結果表明，調整不同缺陷的 ME 患者的飲食均可獲得不同程度的改善;同時近年來提出的改良「雞尾酒」療法，雖然其確切療效需擴大樣本進一步研究，但它給 ME 患者帶來了新的希望。利用活化 PPAR/PGC-1α 途徑增加線粒體的生物合成可能成為一個不錯的選擇，甚至可能成為最有希望的療法; 基因治療及細胞移植越來越受關注; 多種阻止母系遺傳的方法也或許是將來的一個發展方向。而目前最大挑戰是將這些積極的結果和其他新的戰略轉變成安全有效的療法，讓廣大患者獲益。