腸球菌
腸球菌 腸球菌為革蘭陽性(G+)球菌，廣泛分布於自然環境及人和動物消化道內。20世紀80年代以來，腸球菌嚴重感染的發生率和病死率明顯升高，並且由於腸球菌的固有耐藥和獲得性耐藥使許多常用抗菌藥物在治療腸球菌感染時失敗。因此，從分子水平對腸球菌致病因子、腸球菌引起的感染機制與治療的研究顯得尤為重要。
目錄
簡介
腸球菌為院內感染的重要病原菌，不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血症、心骨膜炎和腦膜炎，由於其固有耐藥性，所致感染治療困難。本文就腸球菌的生物學特性、所致感染的臨床表現、腸球菌在院內感染中的地位、致病性、耐藥性及所致感染的治療作一綜述。
腸球菌(Enterococcus)屬腸球菌屬，是人類和動物腸道正常菌群的一部分，通常在引起腹腔和盆腔感染所分離的混合菌絲中發現，既往認為腸球菌是對人類無害的共棲菌，但近年研究已證實了腸球菌的致病力。在需氧革蘭陽性球菌中，它是僅次於葡萄球菌的重要院內感染致病菌，腸球菌亦可引起院外感染。腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血症、心內膜炎和腦膜炎等。
生物學特性及分類
腸球菌為圓形或橢圓形、呈呈單個或成對或短鏈狀排列的革蘭陽性球菌，無芽胞，無鞭毛，為需氧或兼性厭氧菌。本菌對營養要求較高，要求高鹽(6.5%NaCl),高鹼(pH9.6),40%膽汁培養基和10-45℃環境下生長。在含有血清的培養基上生長良好。在血平板上經37℃培養18小時後，可形成灰白色、不透明、表面光滑、直徑0.5~1mm大小的圓形菌落，不同的菌株表現為不同的溶血現象。與同科鏈球菌的顯著不同在於本菌在生化反應上能耐受高鹽和膽汁培養基，並對許多抗菌藥物表現為固有耐藥。在40%膽汁培養基中能分解七葉苷，氧化酶和觸酶試驗陰性，多數菌種能水解吡咯烷酮-β-萘基酰胺(PYR)。
根據其利用糖類的特徵可將腸球菌分為3組:第一組以鳥腸球菌(E.avium)為代表;第二組以糞腸球菌(E.faecalis)等;包括屎腸球菌(E.faecium)等;第三組以堅韌腸球菌(E.durans)為代表。其中對人類致病者主要為糞腸球菌和屎腸球菌。在臨床分離菌中糞腸球菌占85%~95%、屎腸球菌占5%~10%，其餘少數為堅韌腸球菌和其他腸球菌。
臨床表現
尿路感染為糞腸球菌所致感染中最為常見的，絕大部分為院內感染。據報道16%的院內尿路感染由腸球菌引起，僅次於大腸桿菌居第2位[1]。其發生多與留置導尿管、其他器械操作和尿路結構異常有關[3]。一般表現為膀胱炎、腎盂腎炎，少數表現為腎周圍膿腫等。
腹腔、盆腔感染在腸球菌感染中居第2位。腹腔、盆腔感染中腸球菌的檢出率為7.6%，低於大腸桿菌(19.7%)和脆弱擬桿菌(10.7%)居第3位，常系與後兩者之一的混合感染。由於在這些部位腸球菌為正常寄殖菌之一，其致病作用較難評價。但抗感染治療若不覆蓋腸球菌並尋其清除，有時會無效。
敗血症在腸球菌感染中居第3位。院內感染敗血症中腸球菌所致者占8%，低於凝固酶陰性葡萄球菌(26%)和金黃色葡萄球菌(16%)居第3位，其中87%為糞腸球菌、9%為尿腸球菌、4%為堅韌腸球菌。入侵途徑多為中心靜脈導管、腹腔、盆腔化膿性感染、泌尿生殖道感染、燒傷創面感染等，相關危險因素為腫瘤，中性粒細胞減少，腎功能不全，糖尿病，應用腎上腺皮質激素，對腸球菌無抗菌活性的廣譜抗生素如頭孢菌素，外科手術、燒傷、多發性創傷，重症監護室及新生兒監護室等。病死率12.6%~57%。
心內膜炎約5%~20%的心內膜炎由腸球菌引起，為引起心內膜炎的第3位病原菌，其中93%為糞腸球菌、5%為尿腸球菌、2%為堅韌腸球菌。在院外敗血症中約1/3合併有心內膜炎，而院內敗血症僅1%合併心內膜炎。多種菌敗血症合併心內膜炎者較單一腸球菌顯著為少。腸球菌心內膜炎患者中28%~77%在基礎心瓣膜疾患。致病菌最多來自泌尿生殖道，占14%~70%，胃腸道來源占3%~27%，牙科手術占2%~12%，不明來源者占19%~47%。起病多呈亞急性，其臨床表現與其他心內膜炎相似。病死率20%~40%。
腦膜炎腸球菌腦膜炎罕見。一項32例腸球菌腦膜炎的研究顯示，成人及8歲以下兒童各占50%。小兒患者占主要地位的基礎中樞神經系統病變主要為神經發育缺陷或腦積水，原發性腦膜炎25%發生在小兒，且大多數為新生兒。絕大多數成人患者同時存在慢性基礎疾患，並接受免疫抑制治療，約1/3以上患者有中樞神經系統損傷或手術，1/3以上患者有中樞神經系統外腸球菌感染。病死率13%。
其他腸球菌還可引起外科傷口、燒傷創面、皮膚軟 組織及骨關節感染。雖然痰或支氣管分泌物中經常分離到腸球菌，但該菌很少引起呼吸道感染;亦很少引起原發性峰窩織炎。有文獻報道，在老年人和重症監護室患者，腸球菌也可引起肺炎。
美國院內感染監測資料顯示腸球菌為院內感染的第2位病原菌，其檢出率僅次於大腸桿菌，超過銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。
腸球菌
葡萄球菌。在敗血症中腸球菌為第3位的病原菌，僅次於凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。腸球菌所致院內感染絕大多數尿路感染。很多感染顯示腸球菌院內感染發生率仍在不斷升高。美國的一項研究表明在1975~1984年間腸球菌尿路感染增高3倍，另一項研究顯示1970~1983年間腸球菌敗血症增高3倍。最初認為腸球菌感染為內源性感染，即歸因於病人自身的腸道菌群。動物實驗顯示在不同情況下腸球菌具有從胃腸道移位至腸繫膜淋巴結的能力，亦使人們相信這一理論。然而，最近研究顯示耐藥腸球菌可在醫院內病人之間傳播，而且這些菌株可在護士及其他醫務工作者身上寄殖，造成院內傳播。腸球菌亦可在污染物中檢出，但其在院內感染中的作用尚未定論。一般情況下是工作人員，而非污染物，可能為院內腸球菌感染的主要傳播者。
致病性
一般而言，腸球菌的毒力不高。與金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌相比，腸球菌對大多數動物的半數致死量(LD50)值相當高，而且腸球菌很少引起蜂窩織炎和呼吸道感染。
腸球菌只有在宿主組織寄殖，耐機體非特異及免疫防禦機制，並引起病理改變，才能導致感染。粘附測定顯示腸球菌可通過細菌表面表達的為粘附素，吸附至腸道、尿路上皮細胞及心臟細胞。這些粘附素的表達亦受細菌生長環境的影響。另外，腸球菌可產生一種聚合物質(系一種蛋白表面物質，可聚集供體與受體菌，以利質粒轉移)，在體外增強其對腎小管上皮細胞的粘附。
細菌生長環境亦影響腸球菌與多形核白細胞反應。血清中生長的腸球菌與多形核白細胞反應較弱，而肉湯中生長的細菌反應較強。體外多形核白細胞對腸球菌的有效殺滅作用需血清補體蛋白參與，而抗腸球菌抗體可增強該作用。
腸球菌可生產許多與宿主病理改變有關的因子。糞腸球菌產生的多形核白細胞趨化因子可介導或至少是部分介導通常與腸球菌感染有關的炎症反應。腸球菌亦可產生一種質粒編碼的、可增加感染嚴重程度的溶血素。另外，腸球菌能誘發血小板聚集及細胞因子依賴纖維蛋白的產生，這可能與腸球菌心內膜炎的發病機制有關。關於腸球菌的致病性仍有待進一步研究。
耐藥性
腸球菌由於其細胞壁堅厚，對許多抗生素表現為固有耐藥。其耐藥性包括固有耐藥、獲得性耐藥2種。腸球菌對青黴素敏感性較差，對頭孢菌素類耐藥。腸球菌對青黴素耐藥的主要機制為細菌產生一種特殊的青黴素結合蛋白(PBP5)，後者與青黴素的親和力減低，從而導致耐藥。此種耐藥以屎腸球菌多見。青黴素不能致腸球菌自溶，因此對腸球菌而言，青黴素為抑菌作用，而非殺菌作用。少數情況下，細菌產生大量青黴素酶而引起耐藥，但通常用頭孢硝噻吩(Nitrocefin)紙片不易獲陽性結果，因此其確切發生率可能被低估。
腸球菌對氨基糖苷類的耐藥性有2種:①中度耐藥性(MIC62~500mg/L)，系細胞壁滲透障礙所致，此種耐藥菌對青黴素或糖肽類與氨基糖苷類合用敏感;②高度耐藥性(慶大黴素MIC≥500mg/L、鏈黴素≥2000mg/L)，系細菌產生質粒介導的氨基糖苷類鈍化酶APH(2")-AAC(6")所致，此種耐藥使青黴素或糖肽類與氨基糖苷類的協同作用消失。因此測定氨基糖苷類的耐藥程度，對於臨床治療有重要參考意義。
雖然體外藥敏顯示腸球菌對磺胺甲惡唑-甲氧苄啶敏感，但由於體內腸球菌可利用外源葉酸，故使該藥失去抗菌作用。
腸球菌對萬古黴素的耐藥性有3種:①VanA型，對萬古黴素、壁黴素均高度耐藥，由位於Tn1546轉座子上的VanA基因編碼;②VanB型，對萬古黴素呈不同程度耐藥，MIC4~1024mg/L，對壁霉 素敏感，由位於染色體上的VanB基因編碼;③Van型，由位於染色體上的VanC基因編碼，本型少見且無臨床意義。
潛在危害性
腸球菌感染是新生兒敗血症的第3位病因，近幾年新生兒和兒童腸球菌敗血症的發病率增加了6倍。據報道腸球菌是內源性和外源性醫院感染的第二大病原菌，檢出率僅次於大腸桿菌。有資料統計，在引起尿路感染的致病菌中，腸球菌感染居第2位;腹腔、盆腔感染，腸球菌居第3位;敗血症，腸球菌居第3位，病死率12.6%~57%。
當抗生素大量使用或宿主免疫力低下時，宿主與腸球菌之間的共生狀態失衡，腸球菌離開正常寄居部位進入其他組織器官，它首先在宿主組織局部聚集達到閾值密度，然後在粘附素的作用下粘附於宿主細胞的胞外矩陣蛋白，分泌細胞溶解素、明膠酶等毒力因子侵襲破壞宿主組織細胞，並通過質粒接合轉移使致病性在腸球菌種間擴散，並耐受宿主的非特異性免疫應答，引起感染性疾病的發生髮展。
同時，腸球菌還極易形成耐藥性，其耐藥性包括固有耐藥、獲得性耐藥及耐受性3種。由於其細胞壁堅厚，腸球菌對許多抗生素表現為固有耐藥。腸球菌的耐藥性在20世紀70年代表現為對氨基糖甙類耐藥, 如慶大黴素和鏈黴素，80 年代表現為耐β-內酰胺類及糖肽類，1986年首次發現耐萬古黴素腸球菌(VRE)。90 年代以後，由於抗菌藥物廣泛應用，加之侵入性治療以及過度使用氟喹諾酮類和口服頭孢菌素類藥物等因素，導致腸球菌耐藥菌所致感染菌株及病例不斷增加，已成為院內感染的主要病因。由於這類細菌所引起的耐藥菌感染治療難度大，加之腸球菌對抗生素的耐藥現象比較複雜，目前，在臨床分離的腸球菌中有許多是多重耐藥菌株。
美國醫院內監測系統表明由VRE導致的醫院感染1989年為0.3% ，1993 年為7.9%，在ICU內則增加至13%，至1997 年，超過15%的醫院內腸球菌感染為VRE。VRE耐藥譜廣、易造成感染和流行並且能將耐萬古黴素基因轉移給其它革蘭氏陽性菌，如金黃色葡萄球菌等。同時腸球菌屬在乾燥的物體表面可存活數日至數周，無疑可以從被污染的手和衣物表面進行攜帶傳播。腸球菌屬具備毒力和流行性，本身又可產生介導炎症反應的能力，以及它的耐藥性和播散性(包括耐藥因子的播散)，都對臨床患者有潛在的危害，加重病情的進展。
另外，美國研究人員在《醫學微生物學雜誌》上發表文章指出，糞腸球菌能產生有害化學物質，破壞DNA，進而引起促發直腸癌的基因活動。他們在實驗室中仔細研究了直腸細胞對糞腸球菌的反應。結果發現在發酵狀態下，糞腸球菌會生成一種叫"超氧化物"的氧分子，這種氧分子會破壞周圍細胞的DNA，但糞腸球菌的影響遠不止於此。這種超氧化物會給被稱為巨噬細胞的免疫細胞發出強烈信號，改變一些腸道寄生細胞的生長、分裂方式，甚至還會增強致癌基因的活動。研究證實，發酵狀態下，與人體重要生理過程相關的42種細胞基因都受到了糞腸球菌的影響。
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