胰島素
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目錄
基本信息
| 中文名稱 | 胰島素 | 熔點 | 233℃(分解) |
| 外文名稱 | Insulin | 比旋度 | -64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH) |
| 分子量 | 5807.69 | 酸鹼度 | 兩性，等電點pI5.35-5.45 |
| 分子式 | C257 H383 N65 O77 S6 | 化學本質 | 蛋白質 |
基本概念
胰島素是一種蛋白質類激素。體內胰島素是由胰島β細胞分泌的。在人體十二指腸旁邊，有一條長形的器官，叫做胰腺。在胰腺中散布着許許多多的細胞群，叫做胰島。胰腺中胰島總數約有100～200萬個。 胰島細胞根據其分泌激素的功能分為以下幾種：
- B細胞(β細胞)，約占胰島細胞的60%～80%，分泌胰島素，胰島素可以降低血糖。
- A細胞(α細胞)，約占胰島細胞的24%～40%，分泌胰升糖素，胰升糖素作用同胰島素相反，可增高血糖。
- D細胞，約占胰島細胞總數的6%～15%，分泌生長激素抑制激素。
- 糖尿病患者，由於病毒感染、遺傳基因、自身免疫等各種發病因素，其病理生理主要是由於胰島素活性相對或絕對不足以及胰升糖素活性相對或絕對過多所致，也即B和A細胞雙邊激素功能障礙所致。胰島素依賴型糖尿病胰島素分泌細胞嚴重損害或完全缺乏，內源性胰島素分泌極低，需用外源性胰島素治療。非胰島素依賴型糖尿病，胰島素分泌障礙較輕，基礎胰島素濃度正常或增高，而糖刺激後胰島素分泌則一般均較相應體重為低，即胰島素相對不足。
結構組成
- 不同種族動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素功能大體相同，成分稍有差異。
- 胰島素由A、B兩個肽鏈組成。人胰島素(Insulin Human)A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共16種51個氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個二硫鍵。
發現過程
- 胰島素於1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發現。1922年開始用於臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。中國科學院腎病檢測研究所主治直至80年代初，用於臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動物的胰島素組成均有所差異，豬的與人的胰島素結構最為相似，只有B鏈羧基端的一個氨基酸不同。80年代初已成功地運用遺傳工程技術由微生物大量生產人的胰島素，並已用於臨床。
- 1955年英國F.桑格小組測定了牛胰島素的全部氨基酸序列，開闢了人類認識蛋白質分子化學結構的道路。1965年9月17日，中國科學家人工合成了具有全部生物活力的結晶牛胰島素，它是第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質，稍後美國和聯邦德國的科學家也完成了類似的工作。
- 70年代初期，英國和中國的科學家又成功地用X射線衍射方法測定了豬胰島素的立體結構。這些工作為深入研究胰島素分子結構與功能關係奠定了基礎。人們用化學全合成和半合成方法製備類似物，研究其結構改變對生物功能的影響；進行不同種屬胰島素的比較研究。
研究異常胰島素分子病，即由於胰島素基因的突變使胰島素分子中個別氨基酸改變而產生的一種分子病。這些研究對於闡明某些糖尿病的病因也具有重要的實際意義。
分泌過程
- 胰島素在胰島B細胞中合成。胰島素合成的控制基因在第11對染色體短臂上。基因正常則生成的胰島素結構是正常的；若基因突變則生成的胰島素結構是不正常的，為變異胰島素。在B細胞的細胞核中，第11對染色體短臂上胰島素基因區DNA向mRNA轉錄，mRNA從細胞核移向細胞漿的內質網，轉譯成氨基酸相連的長肽--前胰島素原，前胰島素原經過蛋白水解作用除其前肽，生成胰島素原。胰島素原隨細胞漿中的微泡進入高爾基體，由86個氨基酸組成的長肽鏈--胰島素原在高爾基體中經蛋白酶水解生成胰島素及C肽，分泌到B細胞外，進入血液循環中。未經過蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨着胰島素進入血液循環，胰島素原的生物活性僅及胰島素的5%。
- 胰島素的分子量5700，由兩條氨基酸肽鏈組成。A鏈有21個氨基酸，B鏈有30個氨基酸。A-B鏈之間有兩處二硫鍵相連。胰島B細胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿胰島素濃度是5～15μU/mL。進餐後血漿胰島素水平可增加5～10倍。胰島素的生物合成速度受血漿葡萄糖濃度的影響，當血糖濃度升高時，B細胞中胰島素原含量增加，胰島素合成加速。
- 胰島素是與C肽以相等分子分泌進入血液的。臨床上使用胰島素治療的病人，血清中存在胰島素抗體，影響放射免疫方法測定血胰島素水平，在這種情況下可通過測定血漿C肽水平，來了解內源性胰島素分泌狀態。
主要作用
- 胰島素主要作用在肝臟、肌肉及脂肪組織，控制着蛋白質、糖、脂肪三大營養物質的代謝和貯存。
- 對糖代謝的影響。能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，即使血糖的去路增加而來源減少，於是血糖降低。
- 加速葡萄糖的利用。胰島素能提高細胞膜對葡萄糖的通透性，促進葡萄糖由細胞外轉運到細胞內，為組織利用糖提供有利條件，又能促進葡萄糖激酶(肝內) 和己糖激酶(肝外)的活性，促進葡萄糖轉變為6磷酸葡萄糖，從而加速葡萄糖的酵解和氧化；並在糖元合成酶作用下促進肝糖元和肌糖元的合成和貯存。
- 抑制葡萄糖的生成，能抑制肝糖元分解為葡萄糖，以及抑制甘油、乳酸和氨基酸轉變為糖元，減少糖元的異生。
- 對脂肪代謝的影響。促進脂肪的合成和貯存，抑制脂肪的分解。糖尿病時糖代謝障礙，脂肪大量動員，產生大量游離脂肪酸在肝臟氧化至乙酰輔酶A，然後變為酮體，若酮體產生過多則出現酮血症。胰島素能抑制脂肪分解，並促進糖的利用，從而抑制酮體產生，糾正酮血症。
- 對蛋白質代謝的影響。促進蛋白質的合成，阻止蛋白質的分解。
- 胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內；可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。
- 另外，葡萄糖在紅細胞及腦細胞膜的進出，葡萄糖在腎小管的重吸收以及小腸粘膜上皮細胞對葡萄糖的吸收，都不受胰島素的影響。胰島素作用的靶細胞主要有肝細胞、脂肪細胞、肌肉細胞、血細胞、肺臟和腎臟的細胞、睾丸細胞等。
主要種類
按來源不同分類
- 動物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個氨基酸不同，牛胰島素中有3個氨基酸不同，因而易產生抗體。
- 半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。
- 生物合成人胰島素（現階段臨床最常使用的胰島素）：利用生物工程技術，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。
按藥效時間長短分類
- 超短效：注射後15分鐘起作用，高峰濃度1~2小時。
- 短效(速效)：注射後30分鐘起作用，高峰濃度2~4小時，持續5~8小時。
- 中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：注射後2~4小時起效，高峰濃度6~12小時，持續24~28小時。
- 長效(魚精蛋白鋅胰島素)：注射後4~6小時起效，高峰濃度4~20小時，持續24~36小時。
- 預混：即將短效與中效預先混合，可一次注射，且起效快(30分鐘)，持續時間長達16~20小時。
- 市場常見的有30%短效和70%中效預混，和短、中效各占50%的預混兩種
影響因素
- 體內胰島素的分泌主要受以下因素影響：
- 血糖濃度是影響胰島素分泌的最重要因素。口服或靜脈注射葡萄糖後，胰島素釋放呈兩相反應。早期快速相，門靜脈血漿中胰島素在2分鐘內即達到最高值，隨即迅速下降；延遲緩慢相，10分鐘後血漿胰島素水平又逐漸上升，一直延續1小時以上。早期快速相顯示葡萄糖促使儲存的胰島素釋放，延遲緩慢相顯示胰島素的合成和胰島素原轉變的胰島素。
- 進食含蛋白質較多的食物後，血液中氨基酸濃度升高，胰島素分泌也增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強的刺激胰島素分泌的作用。
- 自由神經功能狀態可影響胰島素分泌。迷走神經興奮時促進胰島素分泌；交感神經興奮時則抑制胰島素分泌。
相關治療
適應症
- 胰島素類似物1型糖尿病患者，由於自身胰島β細胞功能受損，胰島素分泌絕對不足，在發病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療以維持生命和生活。約占糖尿病總人數5%。2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果血糖仍然未達到控制目標，即可開始口服藥物和胰島素的聯合治療。一般經過較大劑量多種口服藥物聯合治療後 HbA1c仍大於 7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療。新發病並與 1 型糖尿病鑑別困難的消瘦糖尿病患者。在糖尿病病程中（包括新診斷的 2 型糖尿病患者），出現無明顯誘因的體重下降時，應該儘早使用胰島素治療。對於血糖較高的初發 2 型糖尿病患者，由於口服藥物很難使血糖得到滿意的控制，而高血糖毒性的迅速緩解可以部分減輕胰島素抵抗和逆轉β細胞功能，故新診斷的2 型糖尿病伴有明顯高血糖時可以使用胰島素強化治療。還有一些特殊情況下也須應用胰島素治療：圍手術期；出現嚴重的急性併發症或應激狀態時需臨時使用胰島素度過危險期，如糖尿病酮症酸中毒、高滲性高血糖狀態、乳酸酸中毒、感染等；出現嚴重慢性併發症，如糖尿病足、重症糖尿病腎病等；合併一些嚴重的疾病，如冠心病、腦血管病、血液病、肝病等；妊娠糖尿病及糖尿病合併妊娠的婦女，妊娠期、分娩前後、哺乳期，如血糖不能單用飲食控制達到要求目標值時，需用胰島素治療，禁用口服降糖藥。繼發性糖尿病和特異性糖尿病人。
胰島素製劑
- 胰島素按照來源和化學結構可分為：動物胰島素、人胰島素、胰島素。
- 類似物。人胰島素如諾和靈系列，胰島素類似物如諾和銳、諾和銳30、諾和平。按作用時間特點可分為：速效胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預混胰島素（預混胰島素類似物），常見速效胰島素類似物如諾和銳，長效胰島素類似物如諾和平。臨床試驗證明，胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生的危險性方面優於人胰島素。
使用注意
- 牛胰島素開始胰島素治療後應繼續堅持飲食控制和運動，並加強對患者的宣教，鼓勵和指導患者進行自我血糖監測，以便於胰島素劑量調整和預防低血糖的發生。所有開始胰島素治療的患者都應該接受低血糖危險因素、症狀和自救措施的教育。
- 胰島素的治療方案應模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎胰島素和餐時胰島素兩部分的補充。方案的選擇應高度個體化，按照血糖達標為驅動的階梯治療方案，儘早控制血糖平穩達標。
注射過量的不良反應
- 如果在治療中注射胰島素過量，會導致低血糖，中毒較輕時，主要影響植物神經系統，表現為飢餓、眩暈、蒼白、軟弱和出汗，也可有震顫、心前區不適，顏面和四肢麻木、頭痛。當血糖進一步降低時，影響中樞神經系統，出現發音障礙、復視、肌肉震顫、共濟失調，隨後神志昏迷和不同程度的驚厥，這種狀態即所謂胰島素休克，如不及時搶救，即可致死。
注射部位須知
- 注射胰島素是糖尿病人應該掌握的一項「技術」。除了注射外，部位的選擇也很關鍵，因為合適的注射部位不僅能減少注射的危險，還有助於胰島素的吸收。
- 腹部：是應優先選擇的部位，因為腹部的皮下脂肪較厚，可減少注射至肌肉層的危險，捏起腹部皮膚最容易，同時又是吸收胰島素最快的部位。應在肚臍兩側旁開3～4指的距離外注射，越往身體兩側皮下層越薄，越容易扎至肌肉層。這個部位最適合注射短效胰島素或與中效混合搭配的胰島素。
- 另外，大腿外側、上臂外側四分之一部分和臀部也是適合注射胰島素的部位。
- 大腿外側：只能由前面或外側面進行大腿注射，內側有較多的血管和神經分布，不宜注射。注射大腿時一定要捏起皮膚或使用超細超短型(5毫米)筆用針頭。
- 上臂外側四分之一部分：此處是最不適合自我注射的部位，因為上臂皮下組織較薄，易注射至肌肉層：自我注射時無法自己捏起皮膚。必須注射上臂時，建議使用超細超短型筆用針頭(5毫米)或由醫護人員及家人協助注射。
- 臀部：臀部適合注射中、長效胰島素(例如睡前注射的中效胰島素)，因為臀部的皮下層較厚，對胰島素的吸收速度慢，這樣更能很好地控制空腹血糖，同時又無需捏起皮膚也無肌肉注射風險。
全身反應
- 低血糖反應：最常見。多見於Ⅰ型中脆性型或Ⅱ型中重型，特別是消瘦者。一般由於體力活動運動太多，偶或飲食太少、減量、失時或劑量過大。症狀有飢餓感、頭暈、軟弱、出汗、心悸，甚而出現神經症狀，如定向失常、煩躁不安、語無倫次、哭笑無常，有時可更嚴重，甚而昏厥、抽搦、狀似癲癇，昏迷不醒，以致死亡。治程中應教會病人熟知此反應而隨時提高警惕，及早攝食糕餅糖食或糖水以緩解，較重者應立即靜脈注射50%葡萄糖40ml以上，繼以靜脈滴注10%葡萄糖水直至清醒狀態；有時可先注胰高血糖素，每次皮下或肌肉1mg，如低血糖反應歷時較久而嚴重者還可採用氫化可的松，每次100～300mg於5%～10%葡萄糖水中靜滴。當低血糖反應恢復後必須謹慎估計下次劑量，分析病情，以防再發。在多次低血糖症後由於刺激胰島α細胞及腎上腺可發生反應性高血糖（Somogyi效應），由此常導致脆性型，必須儘量避免。
- 過敏反應：少數病人有過敏反應，如蕁麻疹、血管神經性水腫、紫癜，極個別有過敏性休克。此種反應大致由於製劑中有雜質所致。輕者可治以抗組胺類藥物，重者須調換高純度製劑如單組分人胰島素，由於其氨基酸序列與內源性胰島素相同，且所含雜質極少，引起過敏極罕見，或可改用口服藥。必需時還可採用小劑量多鎰胰島素皮下注射脫敏處理。
- 胰島素性水腫：糖尿病未控制前常有失水失鈉，細胞中葡萄糖減少，控制後4～6日可發生水鈉滯留而水腫，可能與胰島素促進腎小管回吸收鈉有關，稱為胰島素水腫。
- 屈光失常：胰島素治程中有時病人感視力模糊，由於治療時血糖迅速下降，影響晶狀體及玻璃體內滲透壓，使晶狀體內水分逸出而屈光率下降，發生遠視。
- 但此屬暫時性變化，一般隨血糖濃度恢復正常而迅速消失，不致發生永久性改變。此種屈光突變多見於血糖波動較大的幼年型病者。
- 局部反應 注射局部皮膚紅腫、發熱及皮下有小結髮生，多見於NPH或PZI初治期數周內，由於含有蛋白質等雜質所致，改變注意部位後可自行消失，不影響療效。
- 皮下脂肪萎縮或增生，脂肪萎縮成凹陷性皮脂缺失，多見於女青年及小兒大腿、腹壁等注射部位；皮下組織增生成硬塊，多見於男性臀部等注射部位，有時呈麻木刺痛，可影響吸收，須更換注射部位而保證治療。
- 抗藥性:很少數病者有胰島素抗藥性，每日胰島素需要量超過200U，歷時48小時以上，同時無酮症酸中毒及其他內分泌病引起的繼發性糖尿病者稱為胰島素抗藥性。此組不包括肥胖、感染、肝病、血色病、白血病、類風濕性關節炎、脂肪萎縮性糖尿病等所致的抗藥性。據近年來多方面研究，大多認為此種抗藥性屬胰島素免疫反應，由於注射胰島素後血液中產生抗胰島素抗體，一般屬IgG類，尤以牛胰島素易於產生。因而，此處的胰島素抗藥性不要與病理生理中的胰島素抵抗相混淆。
處理方案：
- 改用單組分人胰島素可明顯減少抗體產生，緩解抗藥性。
- 試改用口服抗糖尿病藥物及其相互的聯合。
- 在抗體濃度明顯增高的患者，必要時可試服強的松，30mg～40mg/d，分3次服，大多也可於1～2周內使胰島素劑量明顯減少，見效後漸減，停強的松。
- 胰島素治療腎病只能說是降糖的，患者在使用的時候，一定要經常檢測血糖，一旦發現低血糖現象，應該及時調整胰島素用量。