達諾瑞韋鈉研究案例

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達諾瑞韋鈉研究案例首個本土原研丙型肝炎病毒（HCV） NS3/4A蛋白酶抑制劑：歌禮藥業-達諾瑞韋鈉研究案例，慢性丙型病毒性肝炎（CHC）是一種嚴重且急需創新療法的疾病。基於達諾瑞韋鈉（以下簡稱達諾瑞韋）在臨床研究中顯示出的對於慢性丙型肝炎患者顯著優於現行的長效干擾素α（Peg-IFNα）聯合利巴韋林（RBV）療法（PR）的臨床療效，NMPA藥品審評中心授予其優先審評資格並於2018年6月8日批准上市。

達諾瑞韋是國家十三五「重大新藥創製」科技專項（課題編號2017ZX09201006）培育的重要碩果，填補了我國丙型肝炎直接抗病毒藥物(direct-acting antiviralagents,DAA)研發的空白，標誌着重大傳染性疾病防控核心技術的突破。達諾瑞韋的獲批上市打破了丙肝創新藥領域美國技術和市場的壟斷，促進了進口藥品在中國定價大幅下調。

達諾瑞韋通過抑制HCV複製周期中的非結構蛋白3/4A酶（NS3/4），從而阻斷病毒在體內的複製過程，從而清除體內感染的HCV，治癒慢性丙型肝炎病毒感染。

達諾瑞韋在中國開展的III期註冊臨床研究中聯合PR組成的治療方案用於基因1型HCV 感染的初治、非肝硬化成人患者，12周療程就可實現97%的持久病毒學應答率（SVR12）。治癒率顯著高於既往Peg-IFNα聯合RBV方案(PR)。且安全和耐受性良好。

達諾瑞韋還可於鹽酸拉維達韋（HCV NS5A抑制劑）聯合組成免干擾素的全口服直接抗病毒治療方案（DAAs），該方案在中國開展的II/III期註冊臨床研究結果顯示，12周療程用於基因1型HCV感染的初治、非肝硬化成人患者，可實現99%的SVR12率。

達諾瑞韋是首個本土原研的DAA，聯合拉維達韋組成首個本土原研DAAs，療效與進口DAAs方案相當，可以作為基因1型慢性丙型病毒性肝炎治療的首選，能夠有效實現疾病治癒，降低進展為肝硬化和肝癌的風險。

案例關鍵詞：慢性丙型病毒性肝炎、達諾瑞韋、SVR12。

目錄

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景

我國慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者數眾多, 2006 年，我國結合全國乙型病毒性肝炎(chronic hepatitisB,CHB)血清流行病學調查，對剩餘的血清標本檢測了抗-HCV 抗體，結果顯示1～59 歲人群抗-HCV 陽性率為 0.43%，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發地區的 HCV 感染者，共計約1000萬例｡在我國基因1b型是最主要的丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）基因型，約占總數的56.8%。肝硬化和肝癌（HCC）是慢性丙型肝炎患者的主要死因，雖然HCV感染進展較為緩慢，但隱匿性高，多數感染者並不知道自己已經感染HCV。HCV 相關HCC發生率在感染 30 年後為 1%～3%，主要見於進展期肝纖維化或肝硬化患者，一旦發展成為肝硬化，HCC 的年發生率為2%～4%，是極為嚴重的公共衛生問題。

2014年以後高效和安全性好的DAA藥物已經成為國際指南的主要推薦方案 ,然而在2017年我國可及的丙肝抗病毒治療方案還是長效干擾素（Peg-interferon α）聯合利巴韋林（ribavirin）（PR），在療程、持久病毒學應答率以及安全和耐受性上遠遠不及以DAA為基礎的治療方案。

以索磷布韋（sofosbuvir）為代表的DAA方案自2013年底在美國獲批以來其核心技術一直掌握在吉利德、默沙東、艾伯唯等幾家美國製藥公司巨頭手中，治療方案價格極高，2015年底來迪派韋/索磷布韋（ledipasvir/sofosbuvir）（商品名：HARVONI®）上市後，市場可及價格達到了接近1000美元1片的天價，嚴重限制了慢性丙型肝炎患者的治療。

研發思路

達諾瑞韋是具有自主知識產權的第二代HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑。HCV非結構蛋白3 ( NS3 )絲氨酸蛋白酶受 NS4A 的激活形成二聚體，導致HCV前體多聚蛋白分裂成NS4A､NS4B､NS5A和NS5B，對HCV的摺疊起關鍵作用；另一方面， NS3/4A 蛋白酶可以通過調控 IFN 調節因子-3( IRF-3)的表達水平，降低I 型 IFN 的表達，破壞細胞內免疫通路，誘導宿主產生免疫逃逸。達諾瑞韋通過選擇性抑制HCVNS3/4A蛋白酶活性或許實現HCV的抑制｡