蒙毅因先前依法严厉惩处赵高而遭到他的怨恨，等到秦二世即位后，赵高日夜在秦二世面前毁谤蒙氏兄弟，搜罗罪状来弹劾他们。蒙毅曾在沙丘秦始皇病重时被派去祷告山川神灵，等到他返回时，秦始皇已经驾崩。赵高趁机向秦二世进谗言说蒙毅曾经阻挠秦始皇立胡亥为太子，建议立即处死蒙毅。秦二世不听子婴的劝谏，先将蒙毅囚禁于[[代郡]]，后派[[御史]][[曲宫]]杀死蒙毅。{{NoteTag|《史记·卷八十七·李斯列传》记载为蒙毅被赵高所杀。<ref name="蒙毅"/>}}蒙恬先前被囚禁于阳周，扶苏自杀身亡后，胡亥曾经想释放蒙恬，但在赵高的挑唆下，蒙恬最终服毒自尽。<ref>《史记·卷八十八·蒙恬列传》：始皇三十七年冬，行出游会稽，并海上，北走琅邪。道病，使蒙毅还祷山川，未反。始皇至沙丘崩，秘之，群臣莫知…高雅得幸於胡亥，欲立之，又怨蒙毅法治之而不为己也…使者还报，胡亥已闻扶苏死，即欲释蒙恬。赵高恐蒙氏复贵而用事，怨之…毅还至，赵高因为胡亥忠计，欲以灭蒙氏，乃言曰：“臣闻先帝欲举贤立太子久矣，而毅谏曰‘不可’。若知贤而俞弗立，则是不忠而惑主也。以臣愚意，不若诛之。”胡亥听而系蒙毅於代。前已囚蒙恬於阳周。丧至咸阳，已葬，太子立为二世皇帝，而赵高亲近，日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之。子婴进谏…胡亥不听。而遣御史曲宫乘传之代…（曲宫）不听蒙毅之言，遂杀之。二世又遣使者之阳周，（蒙恬）乃吞药自杀。</ref>