兄长的嗣子夭折，毛利元就在 27 岁时继承了家督之位。他領導安藝毛利氏從一個地方小勢力發展成統治中國地方10個分國的勢力，以離間計聞名，後人稱其為「謀將」、「謀神」、「知將」、「西國/中國第一智將/謀將」。<ref>{{cite book|title=日本家训研究|url=https://books.google.com.tw/books?id=r9gnAAAAYAAJ&q|year=%E6%AF%9B%E5%88%A9%E5%85%83%E5%B0%B1&dq2006|publisher=%E6%AF%9B%E5%88%A9%E5%85%83%E5%B0%B1&hl天津人民出版社|isbn=zh978-7-201-05216-TW&sa=X&ved=0ahUKEwjJzcHwqvHgAhXiDaYKHe1nAs04ChDoAQhQMAY8}}</ref>。后成为中国地区(指曰本本州山阴、山阳两道)第一战国大名，无双的智将。1523年继承家督之位，在西边尼子和东边大内两大势力间纵横捭阖，势力急剧扩张。最终于“严岛合战”中一举击败大内家权臣陶晴贤，日本史学界称此役为“西国桶狭间”。继而攻灭尼子氏，威震关西，并一度染指北九州。 1540年击败尼子晴久，归属大内，其后让次子[[吉川元春|元春]]继承吉川家、三男[[小早川隆景|隆景]]继承小早川家，确立了统一安艺的两川体制。1455年，在严岛击破叛乱弑主并掌握大内实权的[[陶隆房]](晴贤)，继而又消灭尼子氏，威震关西。

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