贞观年间，长孙无忌历任左武侯大将军、吏部尚书、尚书右仆射、司空、司徒、侍中、中书令，封赵国公，在凌烟阁功臣中位列第一。他在立储之争时支持高宗，后被任为顾命大臣，授太尉、同中书门下三品。

早年经历

隋朝末年，李渊在太原起兵反隋，攻入关中，建立唐朝，是为唐高祖。长孙无忌在高祖渡河时便到长春宫谒见，被任命为渭北道行军典签，辅佐秦王李世民。此后，长孙无忌追随李世民东征西讨，累迁至比部郎中，封上党县公，成为李世民的天策府重要成员。

唐朝统一过程中，李世民功勋卓著，威胁到李建成的太子地位，引起李建成不安。李建成勾结齐王李元吉，数次加害李世民，李世民的幕僚都非常忧惧。房玄龄对长孙无忌道：“如今两方已经结怨，一旦祸患暗发，不只是秦王府难以收拾，便是国家存亡都成问题。不如劝说秦王行周公之举，安定家国。“长孙无忌道：“我早就有这想法了，只是一直不敢说，你的话正和我的心意。“于是，长孙无忌与房玄龄、杜如晦一同劝说李世民先发制人，诛杀李建成与李元吉。

同年六月，李世民率长孙无忌、尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝等人埋伏在玄武门，成功诛杀李建成、李元吉。不久，唐高祖册立李世民为皇太子，任命长孙无忌为太子左庶子。八月，李世民继位，是为唐太宗，册妻子长孙氏为皇后。长孙无忌改任左武侯大将军。 后来，罗艺在幽州反唐，长孙无忌又担任行军总管，征讨罗艺。

贞观元年(627年)，长孙无忌改任吏部尚书，并被定为功臣第一，进封齐国公，食实封一千三百户。他既是勋臣，又是国戚，深受太宗礼遇，能够出入太宗卧室。同年七月，唐太宗又拜长孙无忌为尚书右仆射。当时，有人进密表劝谏，认为长孙无忌权宠过盛。唐太宗将密表出示给长孙无忌，以表明君臣无猜，又召集群臣，表示对无忌的信任。但长孙无忌担心富贵至极会带来灾祸，一再恳请辞去相位，长孙皇后也为之极力劝说。唐太宗无奈，只得改任长孙无忌为开府仪同三司。

贞观二十年(646年)，长孙无忌与太子太傅房玄龄、太子太保萧瑀一同辞去三师官职。 贞观二十一年(647年)，长孙无忌又遥领扬州都督。 贞观二十二年(648年)，中书令马周病逝。唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。

贞观二十三年(649年)，唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。 太子李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭。长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣?“他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安。 六月，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。 曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。

永徽六年(655年)，唐高宗决定废后，召长孙无忌、李绩、于志宁、褚遂良入内殿商议。李绩称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良。 但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后。武则天因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己，对他怀恨在心。

显庆四年(659年)，许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。“唐高宗哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我?“许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱“的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。