1945年10月以后，方毅历任苏皖边区政府副主席，中共中央华中分局委员，华东财政经济办事处副主任，山东省人民政府副主席。

解放战争时期，方毅主要负责华东地区财政经济工作，在后勤人力、财力、物资供应上，做了大量组织领导工作，从而保证了我军粉碎国民党反动派的进攻，从战略防御转为战略进攻，为震惊中外的淮海战役的全面胜利，立下了不可磨灭的功勋。

1952年3月，方毅调上海工作，先后担任上海市委常委，上海市人民政府副市长、党组副书记、书记，兼任市财政经济工作委员会书记、市财政经济委员会主任，主管全市的财政经济和综合计划等工作。1953年9月，方毅调任中央财政部副部长。

1964年任对外经济联络委员会主任、党组书记，1970年任对外经济联络部部长 。方毅在领导对外经济技术援助工作中，始终坚持实事求是的原则，一切从实际出发，注重调查研究，善于总结经验。他从援外政策和援助方式的制定到援外项目的组织实施，向毛泽东主席、周恩来总理提出了不少重要建议。在周恩来总理亲自主持下，方毅参与了我国对外经济技术援助八项原则的制定，并在实际工作中始终不渝地认真贯彻执行。方毅曾多次率代表团访问亚非欧许多国家，探索因地制宜、切实有效的援助方式，并深入细致地组织实施各项重大的援外项目。

1977年8月19日，中国共产党第十一届中央委员会第一次全体会议，方毅同志当选为中央政治局委员。

1977年8月，方毅协助邓小平筹备、主持召开了全国科学和教育工作座谈会，认真听取了科学和教育工作者的意见。