惡性淋巴瘤

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一組起源於淋巴造血系統的惡性腫瘤的總稱，其主要臨床表現是無痛性淋巴結腫大，全身各組織器官均可受累。淋巴瘤患者在發現淋巴結腫大前或同時可出現發熱、盜汗、消瘦、皮膚瘙癢等全身症狀。^[1]

根據病理、臨床特點以及預後轉歸等將淋巴瘤分為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）兩類。HL的病理學形態特徵為多種非腫瘤性炎症細胞增生的背景中見到診斷性的里-斯（Reed-Steinberg，R-S）細胞。。

概述

惡性淋巴瘤是淋巴結和結外部位淋巴組織的免疫細胞腫瘤，來源於淋巴細胞或組織細胞的惡變。在我國惡性淋巴瘤雖相對少見，但近年來新發病例逐年上升，每年至少超過25000例，而在歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發病率可高達11／10萬～18／10萬，略高於各類白血病的總和。在美國每年至少發現新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬，占所有惡性腫瘤死亡位數的第11～13位，與白血病相仿。而且，惡性淋巴瘤在我國具有一些特點：

發病和死亡率較高的中部沿海地區；
發病年齡曲線高峰在40歲左右，沒有歐美國家的雙峰曲線，而與日本相似呈一單峰；
何杰金氏病所占的比例低於歐美國家，但有增高趨向；
在非何杰金淋巴瘤中濾泡型所占比例很低，瀰漫型占絕大多數；
近十年的資料表明我國的T細胞淋巴瘤占34％，與日本相近，遠多於歐美國家。^[2]

惡性淋巴瘤是原發於淋巴結或其他淋巴組織的惡性腫瘤，發病率占小兒惡性實體瘤的第一位，多發於5～12 歲兒童。病因至今未明，病毒感染、免疫缺陷及遺傳學因素異常是發病的重要因素。接受腎移植並用免疫抑制可誘發，或可因淋巴結長期反覆發作非特異性反應增生而激發。臨床以淺表淋巴結無痛性進行性腫大或伴發熱、消瘦及肝脾腫大為特徵。根據瘤組織細胞特點可分為何杰金氏病(HL)和非何杰金氏病(NHL)兩大類。

診斷

詳細詢問病史

包括首發症狀、淋巴結腫大出現的時間與以後的增大速度、有無全身症狀，如發熱、盜汗、皮膚搔癢、消瘦等，非何杰金淋巴瘤應詢問有無消化道症狀等。

體徵

全身淺表淋巴結是否腫大，皮膚及附件有否侵犯，應注意咽淋巴環、乳腺、睾丸等有否侵犯。
其他靜脈或淋巴回流受阻，氣管受壓，上腔靜脈綜合症等。

特殊檢查

血常規檢查，包括血紅蛋白、白細胞計數與分類、血小板計數、血沉率等。
血化學檢查，包括尿素氮、非蛋白氮、肌酐、鹼性磷酸酶、總蛋白與白蛋白、球蛋白、轉氨酶及轉肽酶等測定。
血清免球蛋白檢查。
尿常規檢查。
髂骨穿刺塗片或活檢。
放射學檢查：胸部正側位x線片及雙下肢淋巴造影。
病理學檢查：淋巴結、皮膚活檢及必要時肝臟穿刺活檢。
細胞免疫檢查：E玫瑰花結、淋巴細胞轉化、巨噬細胞試驗、皮膚試驗等。
腹部B超或CT掃描、MRI及胃腸鋇餐透視等。
開腹探查只在選擇病例中進行，尤其對非何杰金淋巴瘤更應慎重。

臨床分期

淋巴圖原圖連接圖片來源於

I 期：一個淋巴結區受侵 (I 期 ); 或一個淋巴結外器官或部位受侵 (IE).
II 期：橫膈一側兩個或超過兩個淋巴結區域受侵 (II); 或者一個淋巴結外器官受侵合併橫膈同側一個或多個區域淋巴結受侵 (II E ) 。
注 : 淋巴區域受侵的數目用下標註明，如 II 2 。
III 期：橫隔兩側淋巴結區域受侵 (III), 上述情況下可合併局部結外器官或部位受侵 (IIIE); 或合併脾受侵 (IIIS); 或結外器官加脾受侵 (IIIE+S)
IV 期：同時伴有遠處一個或多個結外器官受侵。

臨床分期應標明有無 B 組症狀 , 無 B 組症狀為 A 。 B 組症狀指下列症狀 :

連續 3 天不明原因發熱超過 38 ℃ .
盜汗 .
診斷前 6 個月內不明原因體重減輕 >10% 。
巨塊型病變定義為：縱隔腫瘤寬度超過第 5 和第 6 胸椎間胸廓最大橫徑的 1/3 。

病因學

惡性淋巴瘤的病因至今尚未完全闡明。但有如下相關因素：

EB病毒感染；
免疫缺陷是高危人群；
電離輻射也可引起本病的發生；
遺傳因素與本病的病因關係也有報道。有時可見明顯的家族聚集性。

病理改變

惡性淋巴瘤在病理學上分成何杰金氏病和非何杰金氏病兩大類，根據瘤細胞大小、形態和分布方式可進一步分成不同類型。

(一)何杰金氏病(HD) HD是一種特殊類型的惡性淋巴瘤，組織學診斷主要依靠在多形性炎症浸潤背景上找到特徵性R-S細胞。1965年，Rye國際會議確定分為四型：

淋巴細胞為主型(LP)HD2以中、小淋巴細胞增生為主，有時以組織細胞增生為主；典型R-S細胞不易找到。但常存在較多L-H細胞。
結節硬化型(NS)HD：以雙摺光寬膠原纖維束，將存在腔隙型R-S細胞的淋巴組織分隔成大小不一結節為特徵，典型R-S細胞罕見。
混合細胞型(MC)HD：典型R-S細胞和H細胞多，炎性細胞明顯多形性，伴血管增生和纖維化。
淋巴細胞消減型(LD)HD：除存在典型R-S細胞外，還可出現許多多形性R-S細胞(網狀細胞型)或瀰漫性非雙摺光纖維組織增生，反應性炎性細胞顯著減少。

(二)非何杰金氏淋巴瘤(NHL) 我國在1985年成都會議上，根據國內NHL特點，參照了國際工作分類，擬定了自己的工作分類。

臨床表現

淋巴瘤圖]原圖連接圖片來源於

惡性淋巴瘤的主要症狀或體徵是淺表淋巴結無痛性腫大。何杰金氏病通常有頸或鎖骨上淋巴結受累，NHL除橫膈上、下淋巴結受累外，經仔細臨床檢查可發現其他淋巴樣組織部位如滑車、眼窩淋巴結和韋氏環受侵。^[3]
可有發熱、盜汗或體重減輕等症狀。
皮癢在何杰金病較NHL多見，通常用抗組織胺藥物治療無效。
何杰金病病人偶爾發生飲酒後疼痛，疼痛部位局限於受累區域。
除淋巴結腫大外，體檢尚可發現脾腫大。且脾大的病人常並有肝腫大。晚期病人因縱隔淋巴結腫大可出現上腔靜脈受阻。

確診部位

隔肌以上，咽淋巴環，頸部縱隔或肺門，鎖骨下，腋或胸部滑車與臀部。
隔肌以下；脾臟，主動脈旁，骼部，腹股溝，與股部，腸繫膜。膕窩。

治療

1．何杰金氏病的治療原則:

ⅠA、ⅡA期：以放射治療為主，如有大的縱隔腫塊，應採用化療與放療綜合；病理為淋巴細胞消減型，應用全淋巴結放射。
ⅡB期：一般採用全淋巴結放射，也可單用聯合化療。
Ⅲ1A：單純放射治療。
Ⅲ2A期：放射與化療綜合治療。
ⅢB期：單用化療或化療加放療。
Ⅳ期：單用化療

2．非何杰金氏淋巴瘤的治療原則:

低度惡性：

I、Ⅱ期：大多採用放療，放療後應用化療不能解決數年後仍復發的問題。
Ⅲ、Ⅳ期：大多採用化療。

中度惡性

I期病人可單用放療。Ⅱ期以上採用以阿黴素為主的化療方案。

高度惡性

淋巴母細胞型淋巴瘤，採用白血病樣治療方案。

手術作為治療:手段的惡性淋巴瘤適應症很局限，而且治癒率也低，常需輔以放療或化療。

外科治療

胃腸道惡性淋巴瘤的手術治療:原發性胃腸道惡性淋巴瘤應強調手術治療。可明確病變部位、切除病變組織和制訂治療計劃，淋巴瘤的切除率較癌腫要高。胃淋巴瘤可行胃次全切除，全胃切除應慎用。腸道淋巴瘤則可切除局部病灶腸管及相應繫膜。對於切除不盡的瘤體，可於術中置銀夾固定，以便術後放療。
泌尿生殖系統惡性淋巴瘤的手術治療:原發於腎臟、膀胱、睾丸、卵巢和子宮等器官的惡性淋巴瘤均宜早期手術切除，術後再給放療或化療。
脾臟惡性淋巴瘤的手術治療:原發於脾臟的惡性淋巴瘤很少見。術前與其他脾腫瘤較難鑑別，術後病理回報可以確診。I～Ⅱ期病例單純手術切除5年生存率為40％，若術後輔以化療或放療可提高到60％。

化學治療

1．何杰金氏病的化療：近20年來何杰金氏病的藥物治療有了很大進步，最主要是由於治療策略上的改進和有效聯合化療方案的增多。目前多數研究單位對Ⅲ～Ⅳ期何杰金氏病的治癒率已超過50％。單藥對何杰金氏病的療效一般在40％～70％。值得重視的是某些藥物單用也能取得完全緩解，如HN2的完全緩解率為13％、CTX為12％、PCB(甲基苄肼)為38％，VCR為36％、VLB(長春花鹼)為30％，但療效很少能超過半年以上。聯合化療主要適用於ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、ⅢB、Ⅳ期及縱隔大腫塊的病例。應用的最廣泛方案是氮芥(M)、長春新鹼(O)、甲基苄肼(P)、強的松(P)，簡稱MOPP方案。要獲得最佳治療效果，藥物必須足量並按規定時間給予。儘管2～3個周期治療後大多數病人已達完全緩解，通常仍要治療6個周期。獲得完全緩解後無論如何也應再治療2周期。近年來的研究表明，最有效的聯合化療方案為按照MOPP構成原則組成的阿黴素(A)、博萊黴素(B)、長春花鹼(V)加氮烯咪胺(D)，簡稱ABVD方案。此方案的完全緩解率為75％，與MOPP方案無交叉耐藥性，對MOPP無效的病例用ABVD方案治療75％～80％可緩解。^[4]

2.非何杰金氏淋巴瘤的化療:目前還沒有很成熟的治療NHL的首選化療方案。由於NHL的組織學類型複雜，病人個體的差異也很大，因此在選擇治療方案時對於腫瘤的惡性程度、發病部位、病人的一般狀況。如：年齡、有無全身症狀及骨髓功能是否健全等因素都應考慮到。

低度惡性淋巴瘤的治療：這類淋巴瘤病情緩和、病程綿長，宜選用較緩和的化療方案，對Ⅲ、Ⅳ期低度惡性淋巴瘤可選用多藥聯合方案。特別是初治病人一定要爭取達到完全緩解或部分緩解，還要避免不必要的治療、以防止和減少遠期毒性或骨髓抑制。
中度惡性淋巴瘤的治療：可占NHL的60％，在西方國家大部分為B細胞來源，但可有20％為T細胞來源，這些病人有時被稱之為「周圍T細胞淋巴瘤」。多數學者認為，影響進展性NHL預後的重要因素有：病人的一般情況，腫塊是否超過10cm，多處結外器官受侵、B症狀等。年齡也是影響預後的因素，可能與對治療的耐受性有關。對中度惡性的非何杰金淋巴瘤的治療目前意見比較一致。可選用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全緩解率在50％～80％。對於瀰漫性組織細胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的療效較好。
高度惡性淋巴瘤的治療：這組病人的治療相當困難，化學治療對兒童病人療效較好，有效率可達85％～95％，但多在1年內復發。免疫母細胞淋巴瘤是一預後差的亞型，好發於兒童及年輕人，中位年齡為24．5歲，男女之比可高達2．5～5：1。淋巴母細胞型淋巴瘤縱隔侵犯發生率高達42％，最後約50％轉為白血病。目前常採用與急性白血病相似的方案來治療此病，即積極的誘導治療、鞏固治療、早期中樞神經系統預防以及長期維持治療。小無裂細胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小無裂細胞比瀰漫型大細胞淋巴瘤更少見，較好的化療方案為COM和COMP方案。

放射治療

1．何杰金氏病的放射治療:放射治療原則除根據分期而定外，還要考慮病變的部位、病理、年齡等因素。若ⅠA病人病灶位於右上頸，因膈下侵犯機會較少，可單用斗篷野；如病灶位於左頸，因膈下侵犯多見，故照射範圍除斗篷野外，至少還要包括腹主動脈旁和脾臟。又如在ⅠB、ⅡB中，如病理屬於混合細胞型或淋巴細胞缺乏型，則在用全淋巴區照射後最好加用化療。對於年齡小於10歲或大於60歲的病人，因對放射耐受差，放射野不宜太大，一般多採用局部照射。

腫瘤根治劑量：上海醫科大學腫瘤醫院採用的腫瘤根治劑量是45Gy／6周；對腫瘤較大、退縮慢，可把局部劑量提高到50Gy左右。
預防照射：十多年來根據Rosenberg-Kaplan假設認為腫瘤是單中心發生的，主要沿鄰近淋巴結轉移，因此放射治療不僅要包括臨床發現腫瘤的區域，而且要對鄰近部位淋巴結區域進行預防照射，這種觀點的改變，使何杰金氏病的治療效果有了顯著的提高。
放射線的選擇：目前多採用60Co或4～8MeVX線。

非何杰金氏淋巴瘤的放射治療

腫瘤的根治劑量及放療原則：非何杰金氏淋巴瘤的最適劑量，不像何杰金氏病那樣明確，諸多的臨床報道所採用的劑量亦很不統一。對於瀰漫型非何杰金氏淋巴瘤，可給予40～50Gy／5～6周，對於濾泡型可以酌減，尤其原發於淺表淋巴結。但對於瀰漫型組織細胞型，因對放射不敏感，易發生局部復發，局部控制量應50～60Gy。若巨大腫塊或照射後殘留，局部追加劑量5～10Gy。對於原發於頭頸部的可給予45～55Gy。

(2)結內型非何杰金氏淋巴瘤的放射治療：根據組織學上的預後好差和分期不同，其放療原則為：

預後好I、Ⅱ期：大多採用單純放療，主張採用累及野照射，不一定採用擴大野照射。
預後好，Ⅲ、Ⅳ期：大多採用化療。若治療前病灶大於7～10cm或化療後病灶不能全消的患者，可以加用局部放療。
預後差，I、Ⅱ期：採用強烈聯合化療加累及野照射，放療後再加聯合化療。
預後差，Ⅲ、Ⅳ期：本型淋巴瘤發展較快，故應早期用強烈化療，病灶若不易全消，可以再補充局部放療。

(3)結外型非何杰金氏淋巴瘤的放射治療：原發於咽淋巴環的早期病例可用放射治療來控制，放射治療應包括整個咽淋巴環及頸淋巴結，一般給予腫瘤量40～60Gy，原發於鼻腔的病灶，照射野包括鼻腔及受侵犯的副鼻竇，預防照射鼻咽，以鼻前野為主野，二耳前野為副野，腫瘤根治劑量為55Gy／5～6周，預防劑量為40～45Gy；原發於上頜竇的病灶，設野同上頜竇癌，較上領竇癌照射範圍大些，腫瘤根治量55Gy／5～6周，放療後不作手術治療，腹腔原發性惡性淋巴瘤的單純放射治療效果較差，多與手術或化療聯合應用。放射治療技術因病變部位而異，可行全腹腔照射、局部區域性照射及腫瘤區照射。其適應症為：

根治性手術，腫瘤侵犯漿膜或有區域淋巴結受累。
根治性手術，為多中心病灶，或腫塊直徑＞7cm。
切緣有腫瘤或有周圍臟器的直接侵犯。
術後局部復發。其放射劑量，大多數作者認為在25Gy～50Gy，而以35Gy以上較好。預防量一般要在30Gy以上，治療量一般要在40Gy以上，劑量過低，達不到預防和治療作用。

中藥治療

大量臨床實踐證明，對中晚期病人進行大劑量放、化療，或對產生耐藥的患者再次進行化療只能導致虛弱的生命更加垂危，加速了患者死亡。臨床常常可以見到，患者死因不是因為癌症本身造成，而是由於不科學、不恰當的殺傷性治療所致。如肝癌多次介入後出現腹水、黃疸等肝功衰竭而致死；肺癌胸水化療後導致呼吸衰竭而死亡；胃癌、腸癌化療後噁心、嘔吐，患者更加衰竭而死亡；白血球下降，患者感染而死亡等。

預後

(一)惡性淋巴瘤的療效判定標準

完全緩解(CR)：腫瘤完全消失達一個月以上。
部分緩解(PR)：腫瘤兩個最大直徑的乘積縮小50％以上，其他病灶無增大，並且維持一個月以上。
無變化(NC)：腫瘤兩個最大直徑的乘積縮小不足50％，或大小無明顯變化。
惡化(PD)：腫瘤增大超過25％以上或有新的轉移灶出現。