全球首个SGLT2抑制剂达格列净用于CKD治疗

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全球首个SGLT2抑制剂达格列净用于CKD治疗全球首个SGLT2抑制剂达格列净用于CKD治疗用于2型糖尿病成人患者，慢性肾脏病（CKD）是一种严重的进展性疾病，影响全球大约10.6%成人群体，最常见原因是糖尿病、高血压和慢性肾小球肾炎。CKD的治疗包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-I）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、血脂和血压（BP）控制以及糖尿病患者严格的血糖控制。在接受RASS抑制剂的标准治疗下，仍然有明显一部分比例（18.09%）的CKD患者显示疾病加速进展，定义为每年估算肾小球滤过率（eGFR）下降超过4 mL/min/1.73m2。其中，伴糖尿病的CKD患者快速进展比例更高（23.04%）。

达格列净（Forxiga™/Farxiga™）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的高度选择性和可逆性抑制剂，而SGLT2是负责肾脏中葡萄糖重吸收的主要转运蛋白。达格列净的作用机制能导致肾脏可不依赖于胰岛素直接排泄葡萄糖，进而降低2型糖尿病（T2D）患者的血糖水平。另外，达格列净具有轻度利尿和促尿钠排泄的作用。尿液中葡萄糖和卡路里的持续性损失导致总体重降低，主要由脂肪量（包括内脏脂肪和皮下脂肪组织）降低所致。而且，已有研究显示达格列净能降低CKD进展的两项主要预后风险因素，即BP和蛋白尿。

研发思路

越来越多的证据表明，SGLT2抑制作用能保护肾脏。该作用部分是通过血糖降低以外的机制达到的，如，通过增强球管反馈机制减少肾小球内压、降低近端小管细胞葡萄糖和钠转运、增加尿钠排泄和降低系统性BP。值得注意的是，有理论依据支持，达格列净治疗可以通过两种途径改善受损肾脏的氧利用率：首先，通过低而持久的可观察的血药浓度改善输氧能力，其次，通过降低位于基底外侧膜用于维持肾小管细胞中钠浓度梯度的钾-钠泵的能量需求，来降低肾脏氧耗量。最后，有新的理论支持，SGLT2抑制导致的轻度酮症可带来代谢获益。

同时，达格列净Ⅲ期项目数据回归分析显示，SGLT2抑制期间引起的蛋白尿降低作用不依赖于观察到的降糖作用，Ⅲ期项目汇总数据表明，与尿糖排泄量较大的受试者相比，在因肾功能损害而葡萄糖排泄量降低的受试者中，未观察到对容量降低（由红细胞压积变化测量）、收缩压、脉搏压、蛋白尿和体重的作用降低。

非糖尿病患者的SGLT2抑制作用数据有限。但是，在广泛剂量范围内（单剂量给药达500 mg），达格列净在健康志愿者中具有安全性。在健康志愿者中，达格列净可有效抑制SGLT2，未观察到任何低血糖事件。此外，一项卡格列净临床试验显示，在非糖尿病肥胖患者中观察到具有临床意义的BP和体重下降，且低血糖事件发生率未增加。总体上，已有数据表明，非糖尿病CKD患者也可从SGLT2 抑制引起的肾脏保护相关的重要参数的变化中获益，因此，DAPA-CKD研究将纳入有和无T2D的CKD患者。

目录

• 研发思路
• 该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析
  • 机制与靶点
  • 机制优势
  • 毒性评价
• 参考文献

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

达格列净（FARXIGA™/FORXIGA™）是一种高效、选择性、可逆性的SGLT2抑制剂。达格列净通过抑制SGLT2，在近端肾小管减少经肾小球滤过后的葡萄糖重吸收，同时减少钠的重吸收，使葡萄糖经尿液排泄并引起渗透性利尿。因此达格列净增加钠向远端小管的传递，从而增加管球反馈并降低肾小球内压力。达格列净抑制SGLT2产生的继发效应还包括血压适度降低、体重降低和红细胞压积升高。

通过减少肾脏的葡萄糖重吸收引起多余葡萄糖的尿排泄，达格列净能够改善空腹和餐后血糖水平。首剂给药后观察到葡萄糖排泄(糖尿作用)，该作用在24小时给药间隔期内继续，且在治疗持续时间内维持。通过该机制经肾清除的葡萄糖量取决于血糖浓度和GFR。因此，在血糖水平正常的受试者中，达格列净引起低血糖症的倾向性低。达格列净不会破坏机体为应对低血糖所产生的正常内源性葡萄糖生成反应。达格列净作用独立于胰岛素分泌和胰岛素作用。随时间推移，达格列净临床研究中观察到β细胞功能HOMA-2得到改善。

机制优势

达格列净的心肾获益并不仅仅依赖于降血糖作用，也不局限于糖尿病患者。除了SGLT2抑制作用带来的渗透性利尿和相关血液动力学作用外，达格列净对心肌代谢、离子通道、纤维化、脂肪因子和尿酸的潜在继发性作用可能是其心肾获益的潜在作用机制。DXA和MRI显示大部分体重减轻为体脂减少(包括内脏脂肪而非脂肪以外的组织)或体液损失。

SGLT2在肾脏中选择性表达。达格列净对其他负责将葡萄糖转运至周围组织的重要葡萄糖转运体无抑制作用，且其对SGLT2的抑制作用是对SGLT1(消化道中负责葡萄糖吸收的主要转运体)抑制作用的1400多倍。

毒性评价

妊娠中期和后期禁用达格列净。大鼠研究中，相当于人类妊娠中期和后期胎儿肾脏发育成熟的时间段内，母体暴露于达格列净导致子代肾盂及肾小管扩张的发生率和/或严重程度增加。当检测到妊娠时，应终止使用达格列净。达格列净不得用于哺乳期妇女。由于人类两岁之内肾脏功能继续向成熟发育，因此幼年大鼠中观察到的达格列净治疗相关肾盂和肾小管扩张会造成人类两岁之内肾脏成熟期间的潜在风险。

在2年致癌性研究中，达格列净在所有评估剂量下均未导致小鼠（最高剂量相当于AUC暴露倍数约72倍[雄性]和105倍[雌性]人类MRHD (即10mg/日)）或大鼠（最高剂量相当于AUC暴露倍数约131倍[雄性]和186倍[雌性]人类MRHD）出现肿瘤。