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凍干人用狂犬病疫苗凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）,本案例主要闡述長春生物製品研究所有限責任公司生產的凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）研發背景、設計思路、研發歷程，詳述了該疫苗的作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用，並詳盡闡述該疫苗的臨床試驗結果分析。

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景

狂犬病是世界上公認的人類最古老的傳染病之一，狂犬病病毒是人類發現的最古老的動物病毒之一。早在4000多年前的巴比倫帝國的法典中就有關於狂犬病的記載，我國的許多著名醫書也多有記載。1882年巴斯德（Pasteur）自牛腦分離到一株狂犬病病毒，經家兔腦內傳代，減弱其致病性，製成乾燥疫苗，1885年Pasteur首次將此乾燥疫苗給一名被瘋狗嚴重咬傷的男孩多次注射，希望能在潛伏期過去之前產生抵抗力，結果獲得成功。到目前為止，狂犬病仍然沒有有效的治療方法，只有依靠暴露前和暴露後疫苗的接種來預防狂犬病的發生，接種後可以在病毒入侵神經系統之前產生具有保護能力的中和抗體，從而中和體內的狂犬病病毒。

人用狂犬病疫苗主要分為人二倍體細胞疫苗（HDCV）、原代地鼠腎細胞疫苗（PHKCV）、精製雞胚細胞狂犬病疫苗（PCECV）、精製鴨胚細胞狂犬病疫苗（PDEV）和Vero細胞狂犬病疫苗（PVRV）5類。目前，在我國境內上市銷售的人用狂犬病疫苗有4類，分別為HDCV、PHKC 、PCECV和PVRV，其中以Vero細胞為基質生產的PVRV疫苗具有成熟的大規模生物反應器培養技術。

動物細胞大規模培養技術是生物技術製藥中非常重要的環節，也是當前生物藥物生產的主流方式，利用動物細胞培養技術生產的生物製品占世界生物高技術產品市場份額高達70%。近年來，我國疫苗市場需求快速增長，日益增長的社會需求與目前疫苗的落後生產技術條件的矛盾日益突出。因此，我國急需改變疫苗手工生產的落後生產方式，提高疫苗的質量和產量，建立一個規模化的生物反應器疫苗生產平台迫在眉睫。先進的生物反應器疫苗生產平台可以提升我國疫苗行業整體水平，縮小與發達國家之間的差距。突破反應器培養哺乳動物細胞技術難關，必將使我國的疫苗製造業登上一個新台階。凍干人用狂犬病疫苗具有廣泛的應用前景，供不應求，應用前景看好。

研發設計

本工藝採用先進的生物反應器技術替代傳統轉瓶工藝培養病毒，經過超濾濃縮、滅活病毒、柱層析純化以及凍乾等工藝，製備成疫苗。生物反應器高密度培養Vero細胞時，細胞密度明顯高於轉瓶工藝。在狂犬病病毒培養中，病毒滴度與轉瓶工藝相比也有所提高，增加了疫苗的有效性。另外，新的凍干保護劑配方中不含對人體有害的明膠等成分，提高了疫苗的安全性。本工藝設備先進、自動化程度高、生產過程穩定可控，提高了疫苗的質量，有效地保障了疫苗的穩定性。

研發歷程

該項目於2008年立項，於2014年1月29日獲得國家食品藥品監督管理總局批覆的《藥物臨床試驗批件》（批件號：2014L00267）。2014年6月開始採用NBS公司310型籃式生物反應器製備臨床樣品，2014年11月自檢合格後送中國食品藥品檢定研究院檢定，2015年1月獲得檢定合格報告。

自2014年8月開始至2016年5月，使用14L籃式生物反應器，按照原工藝試生產了20批凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞），並以此為基礎制定了工藝放大後的中間產品及成品的驗收標準。

由於在臨床試驗期間，國內大型生物反應器製備工藝日趨成熟，為提高製品批間一致性，自2016年7月至2017年6月，採用150型籃式生物反應器摸索及試生產凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）10批次，試生產的凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的中間產品及成品的各項檢測結果均符合預先建立的驗收標準。

為滿足後續生產要求，2015年9月新建凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）原液製備車間（以下簡稱209車間）。2017年6月，開始在209車間內採用150型籃式生物反應器先後連續進行了三批的轉移後場地工藝確認及連續進行了三批工藝驗證，並同步開展了生產場地轉移的可比性研究工作。試生產的六批凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的中間產品及成品的各項檢測結果均符合預先建立的驗收標準。

2020年9月4日獲得CDE的疫苗註冊現場檢查通知，2020年11月20日開展現場核查工作，2021年4月30日獲得藥品註冊證書，此後正式進入凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）生產階段。

2、該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

作用機制

狂犬病疫苗是全病毒疫苗，注射狂犬病疫苗後可刺激人體免疫系統產生特異性抗體，抗體捕獲體內游離的狂犬病病毒，阻止其繁殖和擴散。所以，在病毒進入中樞神經系統前，如果機體及時接種疫苗，可以預防發病。