初元年（107），属犍为蜀国朱提地；蜀汉建安九年（214），在原犍为属国的基础上，设置朱提郡；建兴三年（225），“蜀汉朱提郡领朱提、汉阳、堂琅、南昌、南广五县，治朱提”，朱提县辖今昭通、鲁甸、彝良、大关、永善等地。西晋泰始六年（270），县境属益州朱提郡朱提县地，太安二年（303），属宁州朱提郡朱提县地；东晋元帝建武元年（317），属宁州朱提郡辖地直至南梁；梁太清二年（548），南梁王朝终止派遣宁州刺史，宁州地区为爨氏“窃据”，县境荒废。北周孝闵帝元年（557），益州刺史兼理宁州军事后，将宁州改为“南宁州”，此时，大关属南宁州朱提郡地。隋开皇四年（584），大关属南宁州总管府恭州辖地。唐武德元年（618）置协州，领东安、西安、湖津3县，西安县治所在今大关县青龙乡双河场老街；湖津县治所在今大关县天星乡火烧寨。这是今县境置县的开始。后从协州分置靖州统靖川、分协两县，城址分别在今县境悦乐坝和翠华老城。唐南诏时，今县境为东爨阿旁部，属拓东节度管辖。宋大理时，县境属乌蒙部地。元世祖至元十五年（1278）五月乌蒙路隶云南行省，乌蒙路（今昭通）辖归化州（今大关县）、土僚长官司（今盐津县），此时，县境属云南行省乌蒙路归化州。不久乌蒙路改为乌蒙军民总管府，后又改为乌蒙军民宣抚司，至元二十四年升为乌撒、乌蒙宣慰司，领有乌蒙撒路、乌蒙路、东川路、芒布路等地，今大关县地归属未变。顺帝至元元年（1335）九月，诏以乌撒乌蒙之地隶四川行省，县境随属四川行省乌蒙路辖地。明洪武九年（1376）六月，大关属四川布政司，今大关县地属云南布政司乌蒙府辖地。洪武十六年（1383）正月乌蒙三府隶四川布政使司，县境又属四川乌蒙府辖地。