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尹昌隆出身贫寒,年幼时常寄宿于城东慈恩梵宇。每日用纸罩住佛灯,端坐读书,至夜半时分。天一亮,又起床攻读,如此长年不懈。洪武二十九年(1396)乡试,拔得头名,解元。第二年又荣登榜眼,授翰林院编修,后改监察御史。惠帝即位(1399),每次退朝时,总要宴请朝臣。尹昌隆上疏劝谏说:“太祖高皇帝鸡鸣即起,天不亮就上朝,勤于政事,所以天下太平。陛下继承大位,应效法先帝,兢兢业业,而今,日上数刻,犹未临朝。群臣宿卫,疲于伺候,旷职废业,上下懈弛,播之天下,传之四裔,非社稷福也。”惠帝称赞尹昌隆敢于直言,命礼部将尹昌隆的奏疏“宣示天下,使知朕过。