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新一代的解热镇痛药物依托考昔片新一代的解热镇痛药物依托考昔片-【原发性痛经】,依托考昔是一种高选择性的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。最早于2002年在欧洲获得批准，用于治疗骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）和急性痛风性关节炎（AG）。与传统药物相比较，不仅镇痛效果好，而且不良反应发生率较低，因此，近年来在临床中被广泛应用。目前依托考昔片已在包括我国在内的74个国家上市，2007年在我国作为进口药品批准上市，商品名为“安康信®”，适应症为：①治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征；②治疗急性痛风性关节炎。

北京泰德制药股份有限公司以Merck Sharp & Dohme B.V进口至国内的依托考昔片“安康信®”为参比制剂，研制依托考昔片，并完成生物等效性研究。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

作用机制和作用靶点

依托考昔属于NSAIDs，NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PGs)环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs而产生抗炎、止痛和解热作用。环氧化酶有两种同工酶，即环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的PGs合成，具有调节外周血管阻力、维持肾血流量、保护胃黏膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导性蛋白，无异常刺激时极少在细胞中表达，但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TNF、IL-1等致炎因子或细胞因子后，这些细胞可被诱导表达大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。依托考昔是一种高选择性的COX-2抑制剂，在降低了胃肠道副作用的同时不会影响血小板功能。

药理毒理

依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在每日150mg剂量之内，对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。在临床剂量下，依托考昔对血小板功能无影响。依托考昔无遗传毒性和致突变作用，可随哺乳期大鼠的乳汁分泌。毒理学研究中，大鼠连续3周以上给予依托考昔后平均动脉压或舒张压有显著性升高；对平均血小板数、纤维蛋白原、凝血酶原时间等凝血参数均没有显著性影响。大鼠及松鼠猴给予51Cr-EDTA中，200 mg/kg/天依托考昔连续用药10天对51Cr的胃肠渗透性没有影响，表明其对胃肠道的影响很小。人单次给予依托考昔给药量至500mg，以及150 mg/天，连续用药21天时均未见显著的毒性反应。但在大鼠连续用药14~106周的毒性试验中出现了胃肠溃疡。犬的高剂量组也出现了肾脏和胃肠道异常。在以23000多例患者为对象进行的临床研究中专门分析了依托考昔的心血管不良事件，结果表明依托考昔组及双氯芬酸组的血栓性心血管严重不良事件的发生率类似，各组由于高血压而中止试验的发生率均低于3%，由于房颤导致的中止试验的发生率高于双氯芬酸组。

其他方面，本品无遗传毒性和致突变作用。大鼠生殖毒性试验中给药量至15 mg/kg/天（人体90mg等效量的1.5倍）时未见异常，家兔在人体90mg暴露量2倍时出现心血管畸形和着床后流产增加，但出现了很低。小鼠致癌试验中未发现致癌作用，大鼠在给药量达到人临床剂量（90mg）的6倍以上时出现肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤。

优势分析

依托考昔口服时吸收良好，绝对生物利用度接近100%，进食对药物的吸收无明显的影响。临床前及临床试验结果表明依托考昔作为一种高选择性的COX-2抑制剂具有良好的抗炎、镇痛作用，并且本品对胃肠道的影响很小，且不会影响凝血功能，这与本品对COX-1的影响很小有关。本品无遗传毒性和致突变作用，临床用药剂量范围内没有致癌作用。在心血管系统安全性方面，虽然出现了一定的心血管不良事件，但发生率均较低，需在临床中提示患有心脑血管疾病的患者禁用或慎用。本品原研品（Arcoxia® /安康信®）在中国上市多年，其安全性和有效性相对明确。综上，本品具有良好的镇痛、抗炎作用，同时克服了传统NSAID类药物对消化系统的不良反应，而心血管不良事件的发生率也未见明显升高，因此是一种有效的抗关节炎用药。

综上所述，依托考昔片，该药物在药理实验及临床应用过程中证实其安全、有效，适宜在国内开发。