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替勃龙

替勃龙 原图链接

中文别名 ：替勃龙 英文名称 ：tibolone

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替勃龙化合物是一种白色至灰白色结晶粉末，主要成份为7-甲基异炔诺酮，化学名称为（7α，17α）-17-羟基-7-甲基-19－去甲基孕甾－5（10）－烯－20－炔－3－酮。熔点为169 °C，沸点为447.4ºC。临床上用于自然或外科手术引起的绝经。

药理作用

能明显抑制垂体促卵泡激素（FSH）释放，有弱雌激素作用，可使血浆雌二雌二醇升高达生育年龄妇女卵泡早期水平，但较雌二醇弱，与雌激素受体的亲和力仅为雌二醇的1.3%；其代谢产物具有弱的孕激素活性，故对子宫内膜刺激作用较轻微；替勃龙还具有弱雄激素作用。每天口服2.5mg，对绝经期妇女能明显抑制血浆中FSH水平，对黄体生成素（LH）抑制较弱，不影响泌乳素；对育龄妇女有抑制排卵的作用。同样剂量，替勃龙并不刺激绝经后妇女的子宫内膜，但是对阴道黏膜有刺激作用，少数妇女会出现子宫内膜轻度增生，其增生程度并不随治疗时间的延长而增加。同样剂量，替勃龙还能预防绝经后骨质疏后骨质疏松，抑制绝经后症状（特别是潮热、出汗），并提高情绪和性欲。

用途

本品具有雄激素活性和弱的促孕激素活性，有明显的合成代谢作用，可以预防绝经后更年期综合征如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发汗等更年期症候。本品属于蛋白同化激素和雄性激素类药，用于治疗绝经和绝经后综合征。

适应证

替勃龙
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1.用于自然和手术引起绝经后雌激素降低所致的各种症状，如潮热、情绪改变、盗汗、睡眠障碍、头晕、麻刺感、肌肉、关节和骨骼疼痛等。并可改善泌尿生殖道局部症状，如萎缩性阴道炎、排尿疼痛、性交疼痛、反复尿路感染、尿失禁等。

2.预防绝经后的骨质疏松。

禁忌

怀孕期和哺乳期妇女禁用。

原已确诊乳腺癌或怀疑乳腺癌一一项空白对照临床研究报道替勃龙增加了乳腺癌复发的风险。 已确诊或怀疑雌激素依赖性恶性肿瘤（如子宫内膜癌）。

不明原因的阴道出血。

未治疗的子宫内膜增生。

先天的或新近的静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）。

活动的或近期的动脉血栓性疾病(如心绞痛、心肌梗死、脑卒中或短暂性脑缺血发作( TIA))。

急性肝脏疾病，或有肝脏疾病史，肝功能实验室检查未恢复正常者。

已知对替勃龙或片剂中其它成份过敏者。

卟啉症。

用法用量

一次一片，一日1次，老年人不必调整剂量，应用水或其它饮料冲服。最好每天在同一时间服用。 服用替勃龙开始或维持治疗绝经症状，应使用最小剂量持续最短时间。 服用替勃龙治疗不应加用孕激素。

起始治疗

自然绝经的妇女应在末次月经至少12个月后开始服用替勃龙治疗。如为手术绝经，可以立即开始服用替勃龙治疗。

在继续或停用HRT（激素替代治疗）期间，出现任何不明原因的不规则阴道出血均应查明原因，排除恶性肿瘤后，再开始服用替勃龙治疗（见禁忌）。 从HRT制剂序贯联合治疗或连续联合治疗转换

如果从序贯联合治疗转换为替勃龙治疗，应从完成先前治疗方案后一天开始治疗。如果从连续联合HRT制剂转换，则随时可开始服用替勃龙治疗。

漏服

如果未超过12小时，应尽快补服漏服剂量；如已超过12小时， 则忽略漏服剂量，正常服用下一剂量。漏服会使出血和点滴出血的可能性升高。

不良反应

1.替勃龙耐受性较好，少有不良反应，偶有体重改变、眩晕、皮脂分泌过多、阴道出血、头痛、肠胃不适、面毛生长增加和胫骨前水肿、突破性子宫出血。

2.绝经前有正常月经周期的妇女，由于排卵受到抑制，可能干扰正常的月经周期。

3.有时可引起体液潴留。有下列情况如肾病、癫痫、三叉神经痛等应严密观察。

乳腺癌

据MWS（Million Women Study）报道，与从未使用者比较，使用不同类型的雌激素一孕激素进行激素联合治疗与乳腺癌高风险相关 ( RR=2.00，95%Cl：1.88—2.12)，且高于单独使用雌激素治疗的风险( RR=1.30，95%CI：1.21～1.40)，或高于使用替勃龙2.5mg ，治疗的风险( RR—1.45，95%CI：1.25～1.68)。

根据发达国家已知的乳腺癌平均发生率，MWS得出以下结论： （1）年龄在50～64周岁之间没有使用过HRT或替勃龙的妇女中估计每1000人约有32人患有乳腺癌。

（2）在1000名正在使用或近期使用过HRT的患者中，视疗程不同，乳腺癌病例数增加的情况是：

①在单独用雌激素进行替代治疗的患者中，疗程为5年时，乳腺癌病例数增加了0～3例（最佳估计为1.5例）；疗程为10年时，乳腺癌病例数增加了3—7例（最佳估计为5例）。

②在雌激素一孕激素合并HRT治疗的患者中，疗程为5年时，乳腺癌病例数增加了5～7例（最佳估计为6例）；疗程为10年时，乳腺癌病例数增加了18～20例（最佳估计为19例）。

使用替勃龙的患者乳腺癌病例的增加数与单独使用雌激素相当。

子宫内膜癌

一项随机安慰剂空白对照临床试验中，入组的患者是在基线水平上未被筛查有子宫内膜异常的女性（这反映了临床治疗的真实情况），以研究其患子宫内膜癌的最高风险率（LIFT研究，平均年龄68周岁）。 在该项研究中，在经过2.9年之后，安慰剂组(n—1733)中没有被诊断为子宫内膜癌的病例，而在替勃龙治疗组( n=1746)中有4例被诊断为子宫内膜癌。这与之前研究的结论相符，即每1000名使用替勃龙治疗1年的妇女中，子宫内膜癌的患者增加0.8例。

脑卒中

一项为期2.9年的随机对照研究的结果为：与安慰剂比较，在使用1.25mg替勃龙进行治疗的妇女（平均年龄68岁）中，脑卒中的危险增加了2.2倍，分别为28/2249（替勃龙组）和13/2257（安慰l 剂）。发生的脑卒中中绝大多数(80%)是局部缺血造成的。

脑卒中的基线水平的危险率与年龄密切相关。因此，以5年为一周一 期，对基线水平的发生率进行评估如下：每1000名年龄50-59周岁的妇女中是3名，而每1000名年龄在60~ 69周岁的妇女中是11名。

对于使用替勃龙治疗5年的妇女来说，预计每1 000名年龄在50~ 59周岁的妇女中增加的病例数量约为4例，而每1000名年龄在60一69周岁的妇女中增加的病例数量约为13名。

在与雌激素一孕激素有关的治疗中，关于其他不良反应已见报道

①良性和恶性的雌激素依赖性肿瘤，例如：子宫内膜癌。

②静脉血栓栓塞，例如：在HRT使用者中出现下肢深静脉血栓； 或盆腔静脉血栓和肺栓塞的发生率大于未使用HRT人群。

③心肌梗死。

④胆囊疾病。

⑤皮肤和皮下异常：黄褐斑、多形性红斑、结节性红斑、 血管性紫癜。

⑥可能的痴呆。

注意事项

1.（1）糖尿病患者。（2）绝经前妇女或绝经不满1年的妇女不宜服用，以免发生不规则阴道出血。

2.替勃龙应口服给药，勿嚼咬，最好固定在每天同一时间服用。

3.替勃龙不可作为避孕药使用。

4.服用剂量若超过起始剂量可能引起阴道出血。如用量较大，应定期加服孕激素，如每3个月服10天孕激素。

5.若出现静脉栓塞、肝功能异常、胆道阻塞性黄疸等应立即停药。

6.替勃龙口服毒性低，过量不会出现毒性症状，可能发生肠胃不适，但不需要特殊处理。

7.用药后一般在几个星期内症状可以得到改善，至少连续治疗3个月方能得到最好疗效。常规剂量下，可连续服用较长时间。

8.药物对哺乳的影响：替勃龙是否会进入乳汁（尚不明确）9.药物对检验值或诊断的影响：（1）用药后可有肝功能变化；（2）有轻度降低高密度脂蛋白（HDL）的作用。

9.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）长期用药，用药前及用药期间应定期进行妇科及全身检查。（2）替勃龙虽然对子宫内膜刺激作用微弱，不需给予孕激素，但仍需定期检测子宫内膜厚度，如超过5mm或有异常出血时，仍需取内膜活检。（3）患者如有高胆固醇血症应严密观察血脂。（4）对患肿瘤和代谢性骨病的患者应定期检查血电解质。

孕妇及哺乳期妇女用药

怀孕期间禁用替勃龙。如果在服用替勃龙期间怀孕，应立即停药。没有替勃龙对怀孕影响的临床数据。动物研究表明替勃龙有生殖毒性，对人类的潜在风险不明确。

哺乳期禁服替勃龙。

老年用药

老年患者服用替勃龙无需调整剂量。

与其它药物的相互作用

1.替勃龙治疗期间因血液纤溶活性增强（纤维蛋白原水平降低，抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原增加，纤维蛋白溶解活性增高），可增强抗凝药效果。

2.因替勃龙可能降低糖耐量，与胰岛素或其他降糖药合用，需要增加后者用量。

3.理论上推测，替勃龙与肝药酶诱导剂（如苯妥英钠、卡马西平、利福平）合用，可增强前者的代谢而降低其活性。

参考资料

• 1. 替勃龙 ．摩贝化合物2017-05-04
• 2. 替勃龙 ．化学品数据库2017-05-04
• 3. 替勃龙 ．医脉通2017-05-04
• 4. 替勃龙 ．医学百科2017-05-04