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环氧化酶

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中文名；环氧化酶 外文名；Cyclooxygenase 缩写；COX 别称；前列腺素内氧化酶还原酶

环氧化酶又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。目前发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。

分类

COX至少有两种同工酶，固有型COX（CoX-1）和诱生型COX（COX-2）。曾经推测的COX-3同工酶，可能是COX-1的一种剪接变体，存在于犬大脑；人体内尚未发现其存在。

CoX-1表达于血管、胃、肾和血小板等绝大多数组织，参与血小板聚集、血管舒缩、胃黏膜血流以及肾血流的调节，以维持细胞，组织和器官生理功能的稳定。炎症损伤则主要刺激单核细胞，巨噬细胞，成纤维细胞，血管平滑肌或内皮细胞等，诱导COX-2生成，COX-2是触发后续炎症反应的关键环节。炎症系指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的一种防御反应，血管反应是炎症过程的中心环节；炎症的局部反应包括红、肿、热、痛及功能障碍；发热及末梢血中性粒细胞升高是炎症的全身反应。目前认为，COX-1和COX-2在功能上有承叠和互补性，共同发挥对机体的保护作用。

COX-1与COX-2的区别

从治疗学角度分析，COX-1和COX-2的主要区别是在生理功能上：COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。

COX-2为同工酶，是诱生型酶。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，当细胞受到炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平可升高至正常水平的10-80倍，引起炎症部位PGE2、PGI2和PGE1含量的增加，导致炎症反应和组织损伤。

在细胞内，COX-1主要位于内质网，COX-2则主要位于核膜，因此COX-2产生的PGs产物可以优先进入核内，调节靶基因的转录；而COX-1的PGs产物则通过胞浆分泌至组织间隙或血液内，完成调节生理活动的功能。另外，COX-1和COX-2的不同还反映在利用花生四烯酸的来源不同、mRNA的稳定性不同和终产物的不同。

发展历程

COX的发展历程是与NSIADs的研究密切相关的。100多年前，第一种NSAIDs阿司匹林即已面世，然而在早期人们对NSIADs的作用机制并不了解。1964年，J.R.vane及其同事发现阿司匹林具有阻断内源性PGs合成酶的作用，在此基础上Vane等人于1971年指出NSAIDS是通过抑制COX，阻断花生四烯酸转化为PGs，从而发挥其抗炎、止痛和解热作用。这一理论的提出，促进了科学家们对COX的深入研究。1976年，有人首先分离得到具有酶活性的COX，这是一种存在于细胞内质网内的膜结合糖蛋白，分子量为71kDa，它可以将花生四烯酸转化为PGG2，而PGG2又可还原成PGH2，最终形成一系列PGs。随后的研究发现，细菌内毒素可使离体人单核细胞和在体小鼠巨噬细胞中COX的活性增强，而这种变化可受到糖皮质激素地塞米松的抑制。人们开始认识到体内可能存在着新的COX异构体。1991年有人分离得到了这种可被诱导产生的COX，命名为COX-2。COX-2在结构、功能等多方面均不同于以前发现的COX，所以人们将以前发现的COX命名为COX-1，即构成型COX，而COX-2为诱导型COX。

早在1967年就发现COX在前列腺素合成中具有作用，但直到20世纪90年代，其在炎症中的诱导作用才被确定。对动物关节炎模型的研究发现，前列腺素含量的增加是由于COX-2的表达上升所引起的。在骨关节炎的软骨及风湿性关节炎的滑液中都能检测到COX-2的高表达。通过对人滑膜细胞和其它炎症细胞（如单核细胞）的培养，发现炎症因子（如IL-1、TNFα、LPS、TGFβ、EGF、PDGF和FGF）能诱导COX-2的高表达，而IL-4、IL-13等抗炎因子和免疫抑制剂糖皮质激素能降低COX-2的水平。在离体培养的骨关节炎病人滑膜细胞中能检测到高水平的COX-2和前列腺素。

另外一种重要的炎症介质——一氧化氮（NO）能在骨关节炎的软骨细胞中调节前列腺素的产生，而在滑膜细胞中则不能。对诱导性一氧化氮合酶（iNOS）与环氧化酶相互作用关系的研究表明，iNOS选择性抑制剂能显著降低COX-2水平。在iNOS基因敲除动物的细胞中，PGE2的含量显著下降。在iNOS基因敲除小鼠的尿液中，PGE2含量下降达78%[，但COX-2蛋白含量没有变化。据此，可以推测NO及其衍生物可能在体内调节COX-2的活性。为进一步研究COX-2在炎症中的地位，人们设计了一些COX-2特异性抑制剂。人体实验表明，COX-2特异性抑制剂如Celecoxib和Rofecoxib能有效地治疗骨关节炎、类风湿关节炎，并且没有明显的胃肠道毒性，因此在上述病症的治疗中得到广泛应用[。

肾炎

前列腺素（PGs）是重要的生理调节剂，能调节血管紧张性和维持体内的水盐平衡。在哺乳动物的肾脏中，PGs能调节肾小球的血液动力学、肾小管的水盐重吸收和肾素的分泌。长期以来，人们一直认为COX-1与正常的肾脏功能有关，而COX-2有另外的功能。但有研究表明，COX-2分布于大鼠肾脏的致密斑和髓质间质细胞中，致密斑在调节肾小球过滤、近曲小管重吸收以及肾素分泌相互作用中有重要的功能，这与盐平衡、肾流量有关。而COX-1与COX-2介导的系统在肾脏的相互作用尚不清楚。

前列腺素受体在肾脏内分布不同，这可能是COX-1和COX-2所产生的不同的前列腺素产物对肾脏不同作用而引起的。对COX-2基因敲除小鼠的研究发现，组织特异性和时间依赖性的COX-2表达对动物出生后肾脏的发育、正常肾脏的结构和功能的维持是很必要的。COX-2基因敲除小鼠的肾脏发育存在严重的缺陷。COX-1染色法研究表明，在肾小球系膜细胞增生的肾小球炎症的大鼠模型中，COX-1在肾小球，主要是系膜细胞中含量大增；COX-2在致密斑区域含量增多，但在肾小球细胞中没有上调。由此可见，在肾小球中，是COX-1而非COX-2在调节前列腺素的合成。

特异的COX-2抑制剂用于研究正常人体中由COX-2控制产生的前列腺素对肾生理功能的作用，然而肾功能不全的病人如果服用COX-2选择性抑制剂会产生肾衰竭。因此对于炎症，究竟应该使用COX-2选择性还是非选择性抑制剂，要看具体炎症的部位，如对肾小球肾炎，更倾向于应用COX-2非选择性抑制剂。

阿尔茨海默病（AD）

2000年，有研究者讨论了AD和炎症的分子机制关系。AD是一种发展性痴呆，脑中伴随β-淀粉样纤维沉淀，而微神经胶质细胞的表型激活作用与β-淀粉样斑的形成有关。微神经胶质细胞的激活会导致综合的局部致炎反应，引起炎症物质的分泌。流行病学研究表明，长期服用NSAIDs治疗疾病（如风湿性关节炎）的病人患AD的可能性比不服用者减少50%。但NSAIDs在大脑中的具体药理作用尚不明确，许多研究者都试图通过实验来解释COX在AD病中的作用。细胞因子（如IL-1和IL-6）和一些急性期蛋白，如α1-抗胰凝乳蛋白酶（ACT）参与了AD的病理学过程。

一种新的NSAID——Tepoxalin能显著抑制星形胶质细胞中IL-1β诱导的IL-6和ACT的合成。脂多糖（LPS）诱导的微神经胶质细胞经Tepoxalin作用也能降低IL-1β和IL-6的合成。这种作用是通过抑制核因子-κB（NF-κB）的活性得以实现的。而NF-κB在一定条件下能诱导COX-2的表达。另外，β-淀粉体能通过微神经胶质细胞刺激前炎性物质的分泌，介导神经毒性和星形胶质细胞的激活，这些作用也能被NSAIDs抑制，抑制作用可能是通过PPARγ的激活而实现的。

在偶发AD病人的海马锥型层中COX-2表达升高，并且与淀粉斑密度有关。对来自转基因小鼠COX-2高表达的神经元的体外研究表明，COX-2的上调能加强Abeta介导的氧化压力。将54位AD病人尸体的脑部标本与正常死亡者比较，发现神经元COX-2在海马锥型层神经元中的表达是早期AD病人发展性痴呆的一个标志。IL-1β和合成的β淀粉多肽能诱导成神经细胞瘤细胞系（SK-NSH）中COX-2的表达和PGE2的释放。由于COX-2与AD的发生和发展有密切关系，因此COX-2可以成为治疗AD的一个基本靶点。

参考来源

【西药专业二】第二章第一节：环氧化酶