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甲苯磺酸尼拉帕利胶囊全球首个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗：甲苯磺酸尼拉帕利胶囊（则乐），尼拉帕利是全球首个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗，而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制剂，甲苯磺酸尼拉帕利胶囊的上市将为我国患者提供新的用药选择。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

药理作用

尼拉帕利是/一种多聚 ADP- 核糖聚合酶（PARP）PARP-1 和 PARP-2 的`抑制剂。PARP 在 DNA 修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 复合物的形成，从而导致 DNA 损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有 BRCA1/2 缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉^帕利诱发的细胞毒性增加。在 BRCA1/2 缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组 BRCA1/2 缺陷（突变或野生型）的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。

毒理研究

遗传毒性

尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果阳性。该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致，提示其在人体中可能具有潜在的遗传毒性。尼拉帕利 Ames 试验结果阴性。

生殖毒性

基于尼拉帕利的作用机制，考虑到其对胎仔的潜在风险，未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性研究。

尼拉帕利尚未进行生育力研究。大鼠和犬 3 个月重复给药毒性试验中，每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠 ≥ 10 mg/kg 和犬 ≥ 1.5 mg/kg 剂量下（分别约为临床推荐每天 300 mg 剂量下系统暴露量 AUC0-24hr 的 0.3 和 0.012 倍）可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药 4 周后可见恢复趋势。

致癌性

尼拉帕利尚未进行致癌性研究。

其他

在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白（DAT）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和血清素转运蛋白（SERT）结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其 IC50 值低于临床推荐剂量下患者的稳态 Cmin。尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有关的反应（例如，心血管或 CNS）。

切断迷走神经的犬静脉给予（给药时长大于 30 分钟）尼拉帕利 1、3 和 10 mg/kg（血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离 Cmax 的 0.7、2 和 8 倍），导致动脉压相对于给药前水平分别升高 13-20、18-27 和 19-25%，心率相对于给药前水平分别加快 2-11、4-17 和 12-21%。

此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只恒河猴经口给予尼拉帕利 10 mg/kg 后，尼拉帕利的脑脊液（CSF）：血浆 Cmax 比值分别为 0.10 和 0.52。

该药物临床试验数据与结果分析

试验 1（NOVA）是一项双盲、安慰剂对照试验，铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（n = 553）在末次治疗后 8 周内以 2:1 的比例随机化进入本品 300 mg 每天一次口服组或匹配安慰剂组。

所有患者均接受过至少 2 次既往含铂化疗方案，并且在末次含铂化疗后达到缓解（完全缓解或部分缓解）。

随机化分层因素包括：倒数第 2 次含铂治疗后疾病出现进展的时间（6 个月至<12 个月和 ≥ 12 个月）、倒数第 2 次或最近期含铂治疗方案中联合使用贝伐单抗（是/ 否）、以及末次铂治疗期间的最佳应答（完全缓解和部分缓解）。基于 BRCA 分析结果，将具备入选资格的患者分配至两个队列之一。将发生有害（deleterious）或疑似有害（suspecteddeleterious）胚系 BRCA 突变（gBRCAmut）的患者分配至胚系 BRCA 突变（gBRCAmut）队列（n = 203），并将无胚系 BRCA 突变的患者分配至非-gBRCAmut 队列（n = 350）。

主要疗效指标为 PFS（无进展生存期），主要通过根据 RECIST（实体瘤应答评价标准，版本 1.1）进行的独立中心评估确定。在某些情况下，也可应用 RECIST 以外的标准，如临床体征、症状和 CA-125 升高。

接受本品治疗的患者年龄范围为 57-64 岁，接受安慰剂治疗的患者年龄范围为 58-67 岁。86% 的患者为白人。基线时，67% 接受本品的患者以及 69% 接受安慰剂的患者的 ECOG 为 0。约 40% 的患者在美国或加拿大招募，51% 的患者对末次含铂治疗产生完全缓解，两组中 39% 的患者自倒数第 2 线含铂治疗以来的间期为 6-12 个月。26% 本品治疗的患者和 31% 安慰剂治疗的患者既往接受过贝伐单抗治疗。约有 40% 的患者已接受过 3 线或更多线的治疗。