2006年1月19日，陳水扁總統宣布任命蘇貞昌為[[行政院]][[行政院院長|院長]]。

2006年12月31日，行政院舉辦「內閣年終檢討會」，[[蒙藏委員會]]主委[[許志雄]][[爆料]]稱[[行政院院會]]坐在他左邊的歷任交通部長都會[[打瞌睡]]，坐在許志雄前面的[[農委會]]主委[[蘇嘉全]]則說「好像坐在針上面，因為有人會告密」，蘇貞昌聽後調侃「原來我們的決策都是昏沉中做出來的」，全場大笑<ref>{{cite news|author=蔡日雲|publisher=蘋果日報|url=http://www.appledaily.com.tw/appledaily/article/headline/20070101/3148215|title=蘇內閣爆料 交長愛打盹 閣員電話接到怕哀求院長嘜擱卡|date=2007-01-01|accessdate=2016-07-09}}</ref>。

因為蘇貞昌說話聲音低沈且有些沙啞，與金屬音樂中的死腔有相似之處，被開玩笑地稱呼是「台灣金屬死腔之父」。蘇貞昌本人亦於2015年12月26日台灣金屬樂團[[閃靈樂團]]舉辦的「鎮魂護國」中正紀念堂大型演唱會中上台支持正在參選立委的主唱Freddy[[林昶佐]]，並自嘲講話跟Freddy唱歌的聲音一樣<ref>郭逸.[http://news.ltn.com.tw/news/politics/breakingnews/1552571 林昶佐演唱會 笑稱蘇貞昌才是「死腔之父」].自由時報電子報.2015-12-26</ref>。

2011年9月7日，媒體報導維基解密文件編號08TAIPEI1531電文指出：自2008年蔡英文接任民進黨主席，蘇貞昌於當年10月與[[美國在台協會]]台北辦事處時任處長[[楊甦棣]]會面時表示，马英九執政五個月來，表現雖不如預期，但民进党无法图破事因未无力应付与陈水扁之间的关系，楊甦棣解讀，「蘇貞昌雖未直接出言批評，但顯然認為，自己如果掌理民進黨，做得一定會比[[蔡英文]]好很多。