在西域都护出现前，西域诸国役属于 [[ 匈奴 ]] ；匈奴于 [[ 冒顿单于 ]] 和 [[ 老上单于 ]] 在位期间（公元前209年－前161年）征服了西域 <ref>[https://www.sohu.com/a/127690948_501362 匈奴人在西域]，搜狐，2017-03-02</ref> ，初期时以奴役方式统治西域诸国。其后匈奴设置僮仆都尉一职，该职为西部的日逐王先贤掸在狐鹿姑单于（公元前96年－前85年）在位时期前后时间所设置，其职责是在西域征收赋税。公元前60年至前59年前后，左部出身的日逐王与右贤王屠耆堂不和，遂率领其部属数万骑归顺汉朝；汉朝便在乌垒国设置西域都护，以取代僮仆都尉一职，将天山南部第一次置于汉廷的势力范围之下。西域不属汉朝郡县范围，与僮仆都尉不同的是，西域都护的职责主要以保护当地城邦国为主，因此西域都护并不像匈奴的僮仆都尉一样在西域有征收赋税的职责。

===首次设立==

西域都护一职初设于公元前60年（汉宣帝神爵二年），都护府设在 [[ 乌垒国 ]] 都城 <ref> [http://news.cnr.cn/special/ydyl/dxxy/20161202/t20161202_523300912.shtml [大写西域<nowiki>]</nowiki>乌垒——西域都护府驻地]，央广网，2016-12-2</ref> （今 [[ 新疆 ]][[ 巴音郭楞蒙古自治州 ]] 轮台策大雅南），西域都护设置后，结束了匈奴在西域长达百余年的支配与影响，将天山南部第一次置于中央朝廷的势力范围之下， [[ 郑吉 ]] 被任命为首位都护。除了保护 [[ 塔里木盆地 ]] 和 [[ 吐鲁番盆地 ]] 的西域诸城各小国，都护也有“督察乌孙、康居诸外国”的责任，但这些外部的西域诸国不属 [[ 汉朝 ]] 势力范围内，《 [[ 汉书 ]] ·西域传》将这些诸外国列入监护名单外。[9][10][11] 郑吉之后，西汉时代担任西域都护职位的共有18位；已知姓名的共有10位。公元10年，新朝王莽与匈奴断绝关系后，匈奴大举攻入西域；公元13年焉耆王起兵斩杀由西汉任命的西域都护但钦，于是“西域亦瓦解”，新朝势力退出西域；公元16年， [[ 王莽 ]] 以 [[ 李崇 ]] 为西域都护讨伐焉耆失败，李崇还保龟兹国；公元23年王莽死后“（李）崇遂没，西域因绝”。

西域都护的废置和匈奴的兴衰有一定关系；西域都护第一次废置是在公元10年，当时匈奴与新朝关系破裂，匈奴大击北边，而西域亦瓦解； [[ 焉耆国 ]] 因离匈奴近，先反，杀西域都护。新朝西域都护被自己属国所杀后，匈奴遂重新占领西域，此后，匈奴在西域征收重税，而西域诸国“苦匈奴重敛”。[12][16] 第二次废置也是最后一次废置在公元107年， [[ 东汉 ]] 虽成功镇压并保有龟兹国，但因西域政治的不稳定而最终废置西域都护，北匈奴收复 [[ 西域 ]] 。