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达诺瑞韦钠研究案例首个本土原研丙型肝炎病毒（HCV） NS3/4A蛋白酶抑制剂：歌礼药业-达诺瑞韦钠研究案例，慢性丙型病毒性肝炎（CHC）是一种严重且急需创新疗法的疾病。基于达诺瑞韦钠（以下简称达诺瑞韦）在临床研究中显示出的对于慢性丙型肝炎患者显著优于现行的长效干扰素α（Peg-IFNα）联合利巴韦林（RBV）疗法（PR）的临床疗效，NMPA药品审评中心授予其优先审评资格并于2018年6月8日批准上市。

达诺瑞韦是国家十三五“重大新药创制”科技专项（课题编号2017ZX09201006）培育的重要硕果，填补了我国丙型肝炎直接抗病毒药物(direct-acting antiviralagents,DAA)研发的空白，标志着重大传染性疾病防控核心技术的突破。达诺瑞韦的获批上市打破了丙肝创新药领域美国技术和市场的垄断，促进了进口药品在中国定价大幅下调。

达诺瑞韦通过抑制HCV复制周期中的非结构蛋白3/4A酶（NS3/4），从而阻断病毒在体内的复制过程，从而清除体内感染的HCV，治愈慢性丙型肝炎病毒感染。

达诺瑞韦在中国开展的III期注册临床研究中联合PR组成的治疗方案用于基因1型HCV 感染的初治、非肝硬化成人患者，12周疗程就可实现97%的持久病毒学应答率（SVR12）。治愈率显著高于既往Peg-IFNα联合RBV方案(PR)。且安全和耐受性良好。

达诺瑞韦还可于盐酸拉维达韦（HCV NS5A抑制剂）联合组成免干扰素的全口服直接抗病毒治疗方案（DAAs），该方案在中国开展的II/III期注册临床研究结果显示，12周疗程用于基因1型HCV感染的初治、非肝硬化成人患者，可实现99%的SVR12率。

达诺瑞韦是首个本土原研的DAA，联合拉维达韦组成首个本土原研DAAs，疗效与进口DAAs方案相当，可以作为基因1型慢性丙型病毒性肝炎治疗的首选，能够有效实现疾病治愈，降低进展为肝硬化和肝癌的风险。

案例关键词：慢性丙型病毒性肝炎、达诺瑞韦、SVR12。

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

研发背景

我国慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者数众多, 2006 年，我国结合全国乙型病毒性肝炎(chronic hepatitisB,CHB)血清流行病学调查，对剩余的血清标本检测了抗-HCV 抗体，结果显示1～59 岁人群抗-HCV 阳性率为 0.43%，由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的 HCV 感染者，共计约1000万例｡在我国基因1b型是最主要的丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）基因型，约占总数的56.8%。肝硬化和肝癌（HCC）是慢性丙型肝炎患者的主要死因，虽然HCV感染进展较为缓慢，但隐匿性高，多数感染者并不知道自己已经感染HCV。HCV 相关HCC发生率在感染 30 年后为 1%～3%，主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC 的年发生率为2%～4%，是极为严重的公共卫生问题。

2014年以后高效和安全性好的DAA药物已经成为国际指南的主要推荐方案 ,然而在2017年我国可及的丙肝抗病毒治疗方案还是长效干扰素（Peg-interferon α）联合利巴韦林（ribavirin）（PR），在疗程、持久病毒学应答率以及安全和耐受性上远远不及以DAA为基础的治疗方案。

以索磷布韦（sofosbuvir）为代表的DAA方案自2013年底在美国获批以来其核心技术一直掌握在吉利德、默沙东、艾伯唯等几家美国制药公司巨头手中，治疗方案价格极高，2015年底来迪派韦/索磷布韦（ledipasvir/sofosbuvir）（商品名：HARVONI®）上市后，市场可及价格达到了接近1000美元1片的天价，严重限制了慢性丙型肝炎患者的治疗。

研发思路

达诺瑞韦是具有自主知识产权的第二代HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂。HCV非结构蛋白3 ( NS3 )丝氨酸蛋白酶受 NS4A 的激活形成二聚体，导致HCV前体多聚蛋白分裂成NS4A､NS4B､NS5A和NS5B，对HCV的折叠起关键作用；另一方面， NS3/4A 蛋白酶可以通过调控 IFN 调节因子-3( IRF-3)的表达水平，降低I 型 IFN 的表达，破坏细胞内免疫通路，诱导宿主产生免疫逃逸。达诺瑞韦通过选择性抑制HCVNS3/4A蛋白酶活性或许实现HCV的抑制｡