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里先安甲苯磺酸艾多沙班片（里先安），房颤是21世纪心血管领域临床面对的三大难题之一。房颤所致血栓栓塞远不止卒中，还可能涉及肠系膜动脉、肾动脉及周围血管等。在为患者处方抗凝药物时，我们要充分衡量其获益、风险和成本。过去房颤抗凝别无选择，只有华法林。但华法林临床应用的诸多局限性包括需定期监测INR、治疗窗窄、个体反应差异、药物-药物和药物-食物间相互作用等，以及医患抗凝意识不足是导致我国抗凝治疗率整体低下的重要原因。新型口服抗凝药物（NOACs）的出现为改善我国抗凝治疗现状提供了有效、安全的新武器。 甲苯磺酸艾多沙班片是一种选择性Xa因子抑制剂，由日本制药公司研发，最早于2011年在日本获批用于骨科领域，后随临床试验进展获得追加批准适应证，目前艾多沙班已在31个国家和地区成功上市。 ENGAGE AF TIMI-48研究证实，NOAC甲苯磺酸艾多沙班片安全性优于华法林，且各级终点均显示其临床净终点获益优于华法林。基于ENGAGE AF TIMI48研究结果，2019 AHA/ACC/HRS 房颤患者管理指南更新首次将甲苯磺酸艾多沙班片纳入，推荐其在适用 NOAC 的房颤患者中是优于华法林的抗凝选择。

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

研发背景 近年来我国心房颤动

（简称房颤）患者抗凝治疗率逐渐改善，但仍严重不足，明显低于亚洲和全球平均水平，抗凝质量低于欧美。目前中国房颤患者近800万，预计到2020年将超过1000万。口服抗凝是房颤患者抗凝治疗的重要手段之一，传统口服抗凝药物华法林在临床应用时存在诸多局限性，如需定期监测INR、个体反应差异、药物-药物和药物-食物间相互作用等。 与华法林相比，新型口服抗凝药甲苯磺酸艾多沙班片是非维生素K拮抗剂，预防卒中的效果与华法林相当，但与食物、药物之间的相互作用较华法林少，无需常规检测凝血功能，对饮食无特殊要求，因此服用更加方便。

研发历程

艾多沙班是第一三共研发的一款新型口服抗凝药物，2020年全球销售额达1541亿日元，2019年1月获批进口，2020年通过谈判纳入全国医保乙类。

1.3技术特色 ①使东亚人群卒中、体循环栓塞事件风险降低47%~50%； ②降低大出血风险达20%； ③用于老年患者，同样安全有效； ④与胺碘酮合用不增加出血风险； ⑤一天一次，极简抗凝。

1.4新颖性 甲苯磺酸艾多沙班片源于亚洲，尤其适合东亚人群，为中国患者抗凝治疗带来了新的安全、有效选择。与每日服用两次（BID）的NOACs相比，甲苯磺酸艾多沙班片每日服用1次（QD）更为简便，可进一步改善患者抗凝治疗的依从性；且与CYP相关代谢较小，与药物间的相互作用少。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

2.1药理药效和作用机制

艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的/选择性抑制剂，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III的参与。艾多沙班可抑制游离的FXa和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。对凝血级联反应中凝血因子Xa的抑制可减少凝血酶生成、抑制血栓形成

2.2毒理研究

遗传毒性：艾多沙班及/其人体特异性代谢产物M-4体外染色体畸变试验结果为阳性，Ames试验、大鼠程序外 DNA 合成试验、人淋巴细胞微核试验、大鼠肝脏微核试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠经口给予艾多沙班剂量达1000 mg/kg/天（根据体表面积换算，相当于人给药剂量 60 mg/天的162倍），未见生育力和早期胚胎发育毒性。 妊娠大鼠和妊娠兔经口给予艾多沙班，根据体表面积和 AUC 换算，分别达人体给药暴露量的16倍和8倍，未见胚胎胎仔生长发育毒性。艾多沙班在大鼠乳汁中分泌。 致癌性：小鼠连续104周经口给予艾多沙班剂量达500 mg/kg/天，暴露量（AUC）分别相当于临床剂量 60 mg/天时人体暴露量（AUC）的3倍（雄性）和6倍（雌性），未见致癌性。大鼠连续 104 周经口给予艾多沙班剂量达 600/400 mg/kg/天（雄性）和 200 mg/kg/天（雌性），暴露量分别相当于临床剂量 60 mg/天时人体暴露量的8倍（雄性）和 14 倍（雌性），未见致癌性。

该药物临床试验数据与结果分析

3.1临床试验设计

关键性研究ENGAGEAF-TIMI48（一项事件驱动、随机、多中心、双盲双模拟、平行分组、非劣效设计的 3 期研究）纳入21105例受试者，平均CHADS2评分为2.8，随机入组艾多沙班30 mg每日1次治疗组、或艾多沙班60 mg每日1次治疗组、或华法林治疗组。在2个艾多沙班治疗组中，如果受试者存在1种或1种以上的下列临床因素，则将剂量减半：中度肾损害（CrCL30-50 mL/min）、低体重（≤60 kg）或联合使用特定P-gp抑制剂（维拉帕米、奎尼丁和决奈达隆）。 主要疗效终点为卒中（缺血性或者出血性）和SEE的复合终点。次要疗效终点包括：卒中、SEE 和心血管疾病（CV）死亡率复合终点；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性 MI、非致死性卒中、非致死性SEE和因CV原因或出血导致死亡的复合终点；卒中、SEE和全因死亡率复合终点。 艾多沙班60和30mg组的中位研究药物暴露为2.5年。艾多沙班60和30mg组的中位研究随访期为2.8年。60和30mg治疗组的中位受试者-年暴露分别为 15471例和15840例；60和30 mg治疗组的中位受试者-年随访分别为19191例和19216例。华法林组的中位TTR（目标INR范围2.0-3.0内的时间）比例为68.4%

3.2疗效评价

主要疗效分析显示在治疗期间或末次给药后3天内，改良的意向治疗（mITT）人群中第一次出现卒中或SEE的时间，艾多沙班组非劣效于华法林组。研究结果显示，艾多沙班60 mg组的卒中或 SEE（主要疗效终点）非劣效于华法林组（HR的97.5%CI上限低于预先规定的非劣效性界值1.38）

3.3安全性评价

甲苯磺酸艾多沙班片60mg组较华法林降低大出血风险20%，其他致死性出血、颅内出血等均较华法林明显降低，证实其安全性显著优于华法林。