阵发性睡眠性血红蛋白尿

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阵发性睡眠性血红蛋白尿简称PNH，是一种获得性红细胞膜缺陷引起的慢性溶血。系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。本病虽少见，但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生在20－40岁青壮年，个别10岁以下及70岁以上。男性多于女性。临床表现与欧美例有所不同，起病多隐袭缓慢，以贫血、出血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少。个别以感染、血栓形成或再障表现，起病急骤。

2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药局五部门联合下发《关于公布第一批罕见病目录的通知》，阵发性睡眠性血红蛋白尿已纳入首批国家版罕见病目录。

目录

概述

阵发性睡眠性血红蛋白尿，简称PNH，是一种获得性红细胞膜缺陷引起的慢性溶血。其特点为常在睡眠后解酱油色或葡萄酒色尿。 中医病名：虚劳，黄疸，血淋，赤浊。

2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药局五部门联合下发《关于公布第一批罕见病目录的通知》，阵发性睡眠性血红蛋白尿已纳入首批国家版罕见病目录。

症状体征

阵发性睡眠性血红蛋白尿的症状主要表现为贫血、血红蛋白尿、感染及血栓形成。

1、贫血：PNH最常见的首发临床表现为轻至中度贫血，贫血的原因除溶血性贫血(HA)外尚有缺铁性贫血(IDA)。长期慢性贫血常间以溶血危象发生，多因感染、药物、输血及其它应激状态而诱发。部分病例以全血细胞减少和骨髓再生障碍为首发表现，随病情进展逐渐出现PNH典型症状；也有以典型PNH起病，在病程中发生再生障碍，也可转化为骨髓纤维化、急性白血病或红白血病等。

2、血红蛋白尿：绝大多数患者在病程不同时期发生肉眼血红蛋白尿，而以血红蛋白尿为首发症状者约占1／4，轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血阳性。血红蛋白尿一般在早晨较重，下午较轻，常与睡眠有关。睡眠诱发溶血的机理尚不完全清楚，可能是由于睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物堆积、血pH值下降的缘故，因为补体作用的最佳pH值为6．847．0。部分患者血红蛋白尿发作并无规律，诱发因素有感染、月经、输血、手术、饮酒、疲劳、情绪波动及服用药物如铁剂、VitC、阿司匹林、磺胺药等。

3、感染：PNH合并感染较为常见，如呼吸道、泌尿生殖道感染等。感染易发的原因与中性粒细胞减少及功能缺陷有关，包括粒细胞趋化、黏附、吞噬功能异常。感染尚可加重溶血。

4、血栓形成：PNH患者易发生血栓形成，好发部位为肝静脉和腔静脉，且多为致命性的血栓形成。

病因

阵发性睡眠性血红蛋白尿患者的骨髓因受到某种有害因素的损伤，而引起造血细胞的基因突变，产生病理性克隆，这种异常细胞达到一定数量后，则可发病。 PNH 的红细胞有许多异常，其中最重要的是对补体溶血的敏感度显著提高。已证明本病造血干细胞的PIGA基因发生突变，导致糖磷脂酰肌醇锚磷脂合成障碍。多种调节细胞对补体敏感性的蛋白都属于GPl锚连接蛋白，需通过GPI锚连于细胞膜上。其中最重要的是分化抗原CD59，又称反应性溶血膜抑制因子和分化抗原CD55，又称衰变加速因子。前者阻止膜攻击复合物的组装，后者抑制补体C3转化酶的形成及其稳定性。本病由于GPl锚磷脂缺乏，CD59和CD55等补体调节蛋白不能连接于细胞膜，使红细胞对补体的敏感性增加，发生血管内溶血。根据对补体的敏感性，本病红细胞可分为3型：PNH I型红细胞补体敏感性正常；PNH ll型红细胞对补体中度敏感；PNH Hl型红细胞对补体高度敏感。患者所含补体异常敏感细胞的数量决定临床表现的差别和血红蛋白尿发作的频度

并发症

1、感染：PNH患者容易遭受各种感染，特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国，严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。

2、血栓形成：不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占23%～50%，是这些地区PNH患者的主要死亡原因。而在我国血栓形成合并症远比欧美为少。

3、胆石症：PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想像的那么多。据国内报道不过4%，可能由于无症状，实际病例会更多些。

4、肾功能衰竭：PNH患者肾内有含铁血黄素沉着，但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿和(或)血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾功能衰竭，但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现，大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱，提示有含铁血黄素沉着，为长期血管内溶血的结果，自身免疫溶血性贫血的患者则无。

5、其他：长期贫血可发生贫血性心脏病，严重者可致心力衰竭。个别患者有致死的严重出血如脑出血、消化道出血。此外，因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

诊断检查

1、检验 除血常规外还需作血小板及网织红细胞计数。骨髓象检查同时作骨髓铁染色。作血清结合珠蛋白、糖水溶血试验、酸溶血试验等，有条件时可作蛇毒因子溶血试验及(或)CD55、CD59。检测。尿隐血试验及尿含铁血黄素检查；血清间应胆红素及尿胆原测定。急性溶血时作血清游离血红蛋白测定。

2、鉴别诊断 注意与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及白细胞不增多性急性白血病等相鉴别。

治疗用药

1、根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞 目前认为骨髓移植是惟一可以治愈本病的方法，但是，PNH是一种良性的克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，而骨髓移植带有一定风险，因此，对于PNH患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能作出决定。

2、免疫抑制剂治疗：根据国外和国内经验，单独或联合应用抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A等免疫抑制剂治疗，对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效，对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。然而，根据双重发病机制的设想，前述免疫抑制剂的应用还是合理的。

3、阵发性睡眠性血红蛋白尿的药物治疗是怎么样的？减轻溶血发作的方法：平时应注意避免易引起溶血发作的诱因如感冒、某些药物等。针对已经发生的溶血最常用的治疗是用肾上腺皮质激素，以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用泼尼松30～40mg，发作停止后剂量减半，然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量，若用泼尼松做维持治疗，应用最小量。另外常用的还有维生素E，300mg/d，分3次服，但效果并不肯定。

4、贫血的治疗：针对骨髓增生不良可试用司坦唑醇(康力隆)、丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)、达那唑等。若有缺铁的实验室证据可给小量铁剂(普通剂量的1/5～1/10，用量大可诱发血红蛋白尿)。缺乏叶酸者应予补充。严重或发展较快的贫血可输红细胞或经生理盐水洗涤的红细胞，以免诱发血红蛋白尿的发作。

5、基因治疗：用反转录病毒载体将编码一种跨膜CD59的基因转入PNH病态细胞，结果跨膜CD59得以表达，可代替所缺的需GPI连接在膜上的CD59，使细胞减轻对补体的敏感性。

预后及预防

本病易反复发作，故应长期坚持治疗，尽量避免过度疲劳、精神紧张、服药等各种诱发因素，切不可乱投医而耽误疾病的治疗。