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| 阿爾茲海默症 |
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別 稱: 老年痴呆症 英文名稱: Alzheimer disease，AD 就診科室: 神經科 多發群體: 70歲以上人群 常見病因: 不明 常見症狀: 認知功能下降、行為障礙、生活能力逐漸下降 |
阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性痴呆；65歲以後發病者稱老年性痴呆。[1]
發現過程
1906年，德國醫生阿洛依斯?阿爾茨海默（Alois Alzheimer）接到了一個剛剛過世的女病人的大腦標本。這名瘦削而愁苦的女病人五年前被丈夫送到了精神病院。她無法與人正常交談，答非所問，記憶嚴重衰退，時而抑鬱，時而躁狂。她反反覆覆地自言自語：「我丟掉了自己。」在生命的最後階段，她進入徹底迷茫的痴呆階段，最終死於敗血症。
那時候，人們都認為智力水平衰減是衰老的正常現象。但是這個女人死時只有五十五歲，遠遠比其他出現痴呆症狀的老年人年輕。正是這不尋常的年紀，讓阿爾茲海默對她的大腦病理產生了興趣。
那時，厄恩斯特?徠茲（Ernst Leitz）與卡爾?蔡斯（Carl Zeiss）已將光學顯微鏡技術大大推進，而著名的神經病理學家弗朗茨?尼斯（Franz Nissl）所發明的尼氏染色法更為科學家們觀察神經細胞提供了極大的便利。正是在這樣的背景之下，阿爾茨海默將這名患者的大腦樣品固定、染色、切片，放在了顯微鏡下。
出現在阿爾茨海默面前的，是令人吃驚、異常顯著的病理特徵：棕色斑塊在大腦皮層隨處可見，這些斑塊表面布滿短而彎的線段，仿佛是一塊吸鐵石上亂七八糟地吸滿大頭針。同時，毛線團般的纖維像野草一樣充滿神經細胞的內部。後來人們意識到，正是這些具有鮮明特點的病變組織，阻止了神經細胞之間的正常交流，並造成神經細胞大量死亡，大腦萎縮，最終導致阿爾茲海默症的發生——不論它發生在耄耋之年的老者，還是像這位德國婦女一樣不幸的中年人身上。[2]
病因
該病可能是一組異質性疾病，在多種因素（包括生物和社會心理因素）的作用下才發病。從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達30餘種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。下列因素與該病發病有關： 1.家族史 絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是該病的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高於一般人群，此外還發現先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發現腦內澱粉樣蛋白的病理基因位於第21對染色體。可見痴呆與遺傳有關是比較肯定的。 先天愚型（DS）有該病類似病理改變，DS如活到成人發生該病幾率約為100%，已知DS致病基因位於21號染色體，乃引起對該病遺傳學研究極大興趣。但該病遺傳學研究難度大，多數研究者發現患者家庭成員患該病危險率比一般人群約高3~4倍。St.George-Hyslop等（1989）複習了該病家系研究資料，發現家庭成員患該病的危險，父母為14.4%；同胞為3.8%～13.9%。用壽命統計分析，FAD一級親屬患該病的危險率高達50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發病早的FAD，是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳；文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數散發病例可能是遺傳易感性和環境因素相互作用的結果。 與AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早髮型AD基因座分別位於2l、14、1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲髮型AD基因座位於19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E（APOE）基因。 2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統疾病、癲癇等，曾被作為該病的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患該病的相對危險度高。該病發病前有癲癇發作史較多。偏頭痛或嚴重頭痛史與該病無關。不少研究發現抑鬱症史，特別是老年期抑鬱症史是該病的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑鬱症外，其他功能性精神障礙如精神分裂症和偏執性精神病也有關。曾經作為該病危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響；流行病學研究提示痴呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。可能由於鋁或硅等神經毒素在體內的蓄積，加速了衰老過程。 3.頭部外傷
頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為該病危險因素已有較多報道。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些該病的病因之一。 4.其他
免疫系統的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發病誘因。
臨床表現
該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見於70歲以上（男性平均73歲，女性為75歲）老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激後症狀迅速明朗化。女性較男性多（女∶男為3∶1）。主要表現為認知功能下降、精神症狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。根據認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期。 第一階段（1～3年） 為輕度痴呆期。表現為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對事件進行分析、思考、判斷，難以處理複雜的問題；工作或家務勞動漫不經心，不能獨立進行購物、經濟事務等，社交困難；儘管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新的事物卻表現出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑；出現時間定向障礙，對所處的場所和人物能做出定向，對所處地理位置定向困難，複雜結構的視空間能力差；言語詞彙少，命名困難。 第二階段（2～10年） 為中度痴呆期。表現為遠近記憶嚴重受損，簡單結構的視空間能力下降，時間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴重損害；不能獨立進行室外活動，在穿衣、個人衛生以及保持個人儀表方面需要幫助；計算不能；出現各種神經症狀，可見失語、失用和失認；情感由淡漠變為急躁不安，常走動不停，可見尿失禁。 第三階段（8～12年） 為重度痴呆期。患者已經完全依賴照護者，嚴重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死於感染等併發症。[3]
檢查
1.神經心理學測驗
簡易精神量表（MMSE）：內容簡練，測定時間短，易被老人接受，是目前臨床上測查本病智能損害程度最常見的量表。該量表總分值數與文化教育程度有關，若文盲≤17分；小學程度≤20分；中學程度≤22分；大學程度≤23分，則說明存在認知功能損害。應進一步進行詳細神經心理學測驗包括記憶力、執行功能、語言、運用和視空間能力等各項認知功能的評估。如AD評定量表認知部分（ADAS-cog）是一個包含11個項目的認知能力成套測驗，專門用於檢測AD嚴重程度的變化，但主要用於臨床試驗。
日常生活能力評估：如日常生活能力評估（ADL）量表可用於評定患者日常生活功能損害程度。該量表內容有兩部分：一是軀體生活自理能力量表，即測定病人照顧自己生活的能力（如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即測定病人使用日常生活工具的能力（如打電話、乘公共汽車、自己做飯等）。後者更易受疾病早期認知功能下降的影響。
行為和精神症狀（BPSD）的評估：包括阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）、神經精神症狀問卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問卷（CMAI）等，常需要根據知情者提供的信息基線評測，不僅發現症狀的有無，還能夠評價症狀頻率、嚴重程度、對照料者造成的負擔，重複評估還能監測治療效果。Cornell痴呆抑鬱量表（CSDD）側重評價痴呆的激越和抑鬱表現，15項老年抑鬱量表可用於AD抑鬱症狀評價。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與痴呆的嚴重程度無關。
2.血液學檢查
主要用於發現存在的伴隨疾病或併發症、發現潛在的危險因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常規、血糖、血電解質包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標。對於高危人群或提示有臨床症狀的人群應進行梅毒、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學檢查。
3.神經影像學檢查
結構影像學：用於排除其他潛在疾病和發現AD的特異性影像學表現。 頭CT（薄層掃描）和MRI（冠狀位）檢查，可顯示腦皮質萎縮明顯，特別是海馬及內側顳葉，支持AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對檢測皮質下血管改變（例如關鍵部位梗死）和提示有特殊疾病（如多發性硬化、進行性核上性麻痹、多系統萎縮、皮質基底節變性、朊蛋白病、額顳葉痴呆等）的改變更敏感。 功能性神經影像：如正電子掃描（PET）和單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）可提高痴呆診斷可信度。 18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描（18FDG-PET）可顯示顳頂和上顳/後顳區、後扣帶回皮質和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。AD晚期可見額葉代謝減低。18FDG-PET對AD病理學診斷的靈敏度為93%，特異性為63%，已成為一種實用性較強的工具，尤其適用於AD與其他痴呆的鑑別診斷。 澱粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術，但目前尚未得到常規應用。 4.腦電圖（EEG） AD的EEG表現為α波減少、θ波增高、平均頻率降低的特徵。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用於AD的鑑別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。
5.腦脊液檢測
腦脊液細胞計數、蛋白質、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應進行檢測。快速進展的痴呆患者應行14-3-3蛋白檢查，有助於朊蛋白病的診斷。
腦脊液β澱粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中β澱粉樣蛋白（Aβ42）水平下降（由於Aβ42在腦內沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，Aβ42診斷的靈敏度86%，特異性90%；總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%；磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%；Aβ42和總Tau蛋白聯合診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%～94%，特異性為83%～100%。這些標記物可用於支持AD診斷，但鑑別AD與其他痴呆診斷時特異性低（39%～90%）。目前尚缺乏統一的檢測和樣本處理方法。
6.基因檢測
可為診斷提供參考。澱粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突變在家族性早髮型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測可作為散發性AD的參考依據。
診斷
美國國立神經病語言障礙卒中研究所AD及相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）規定的診斷標準。可能為AD的診斷標準:A加上一個或多個支持性特徵B、C、D或E。 核心診斷標準: A.出現早期和顯著的情景記憶障礙,包括以下特徵 1.患者或知情者訴有超過6個月的緩慢進行性記憶減退。 2.測試發現有嚴重的情景記憶損害的客觀證據:主要為回憶受損，通過暗示或再認測試不能顯著改善或恢復正常。 3.在AD發病或AD進展時,情景記憶損害可與其他認知功能改變獨立或相關。 支持性特徵: B.顳中回萎縮 使用視覺評分進行定性評定（參照特定人群的年齡常模），或對感興趣區進行定量體積測定（參照特定人群的年齡常模），磁共振顯示海馬、內嗅皮質、杏仁核體積縮小。 C.異常的腦脊液生物標記 β澱粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）濃度降低,總Tau蛋白濃度升高，或磷酸化Tau蛋白濃度升高，或此三者的組合。 將來發現並經驗證的生物標記。 D.PET功能神經影像的特異性成像 雙側顳、頂葉葡萄糖代謝率減低。 其他經驗證的配體，包括匹茲堡複合物B或16-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基亞乙基丙二氰（18F-FDDNP）。 E.直系親屬中有明確的AD相關的常染色體顯性突變。 排除標準： 病史：突然發病；早期出現下列症狀：步態障礙，癲癇發作，行為改變。 臨床表現：局灶性神經表現，包括輕偏癱，感覺缺失，視野缺損；早期錐體外系症狀。 其他內科疾病，嚴重到足以引起記憶和相關症狀：非AD痴呆、嚴重抑鬱、腦血管病、中毒和代謝異常，這些還需要特殊檢查。與感染性或血管性損傷相一致的顳中回MRI的FLAIR或T2信號異常。 確診AD的標準： 如果有以下表現，即可確診AD：既有臨床又有組織病理（腦活檢或屍檢）的證據，與NIA-Reagan要求的AD屍檢確診標準一致。兩方面的標準必須同時滿足。 既有臨床又有遺傳學（1號、14號或21號染色體的突變）的AD診斷證據；兩方面的標準必須同時滿足。
治療
1.對症治療目的是控制伴發的精神病理症狀
（1）抗焦慮藥 如有焦慮、激越、失眠症狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮（去甲羥安定）、勞拉西泮（羅拉）和三唑侖（海樂神）。劑量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮靜、嗜睡、言語不清、共濟失調和步態不穩等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同時應及時處理其他可誘發或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿瀦留、便秘等。
（2）抗抑鬱藥 AD病人中約20%～50%有抑鬱症狀。抑鬱症狀較輕且歷時短暫者，應先予勸導、心理治療、社會支持、環境改善即可緩解。必要時可加用抗抑鬱藥。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平（多慮平）和馬普替林。近年來我國引進了一些新型抗抑鬱藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）帕羅西汀（賽樂特）、氟西汀（優克，百優解），口服；舍曲林（左洛復），口服。這類藥的抗膽鹼能和心血管副作用一般都比三環類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用。
（3）抗精神病藥 有助控制病人的行為紊亂、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應使用小劑量，並及時停藥，以防發生毒副反應。可考慮小劑量奮乃靜口服。硫利達嗪的體位低血壓和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監測ECG。氟哌啶醇對鎮靜和直立性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外系反應。
近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。
2.益智藥或改善認知功能的藥
目的在於改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥物的研製和開發方興未艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用於神經遞質的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。 （1）作用於神經遞質的藥物 膽鹼能系統阻滯能引起記憶、學習的減退，與正常老年的健忘症相似。如果加強中樞膽鹼能活動，則可以改善老年人的學習記憶能力。因此，膽鹼能系統改變與AD的認知功能損害程度密切相關，即所謂的膽鹼能假說。擬膽鹼治療目的是促進和維持殘存的膽鹼能神經元的功能。這類藥主要用於AD的治療。 （2）腦代謝賦活藥物 此類藥物的作用較多而複雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢復，改善功能腦細胞，從而達到提高記憶力目的。
預後
由於發病因素涉及很多方面，絕不能單純的藥物治療。臨床細緻科學的護理對患者行為矯正、記憶恢復有着至關重要的作用。對長期臥床者，要注意大小便，定時翻身擦背，防止壓瘡發生。對興奮不安患者，應有家屬陪護，以免發生意外。注意患者的飲食起居，不能進食或進食困難者給予協助或鼻飼。加強對患者的生活能力及記憶力的訓練。