1930年陈铭枢以十一军，联同陈济棠驱赶[[广州]]的[[张发奎]]，任广东省政府主席。之后原十一军在中原大战中，在广东及湖南战胜新桂系，然后在中原败[[阎锡山]]、[[冯玉祥]]等。次年，陈济棠反蒋，陈铭枢离粤。之后原第十一军改编为十九路军，以蒋光鼐为总指挥，参加第三次围剿红军，陈任右翼集团军司令。1931年，九一八事变后，十九路军调防上海，陈任京沪戍卫司令 <ref>[https://www.sohu.com/a/296215220_247380 他才是十九路军的真正老大，说：对日本人绝不能客气 ]，搜狐，2019-02-21</ref> 。之后胡汉民与蒋介石发生约法之争，国民党内出现反蒋的声音，蒋介石下台。国民政府改组，以[[林森]]任国府主席，陈任行政院副院长，兼交通部长。1932年日军登陆[[上海]]，陈与十九路军奋起抵抗，称为一二八淞沪抗战。事后十九路军被调往福建围剿[[红军]]。

1933年，陈铭枢与李济深等发动闽变，在福州组建“中华共和国人民革命政府”，组织生产人民党反蒋，事变失败后，逃到[[香港]]。1935年和李济深等在香港组织中华民族革命同盟 <ref>[http://www.minge.gov.cn/n1/2018/0921/c415154-30308510.html 抗日战争时期的李济深]，中国国民党革命委员会中央委员会，2018-09-21</ref> 。1937年1月8日，陈铭枢自[[欧洲]]回中国，抵香港。