外周T細胞淋巴瘤

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外周T細胞淋巴瘤全球首個口服亞型選擇性HDAC抑制劑西達本胺-【外周 T 細胞淋巴瘤】,隨着各類抗腫瘤藥物的應用使腫瘤治療的有效率提升，患者5年平均生存率（OS）時間得到延長，但是腫瘤的耐藥性產生、轉移和復發仍是難以逾越的障礙。在多數腫瘤中，患者的長期生存率並沒有得到特別顯著的改善，超過90%的腫瘤患者最終死於腫瘤的轉移和復發，主要源於腫瘤的免疫逃逸、腫瘤的異質性、幹細胞樣和腫瘤耐藥性，大量的科學研究發現表觀遺傳在上述腫瘤進展過程中扮演重要角色。

目錄

簡介

表觀遺傳包括DNA甲基化、組蛋白甲基化/乙酰化、染色質重塑等多種生物學功能及表型調控方式。針對DNA甲基化或組蛋白乙酰化調控的藥物已經在臨床得到驗證。

西達本胺是中國企業自主研發的全球首個口服亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑藥物，2014年獲批用於復發難治性外周T細胞淋巴瘤，2019年獲批用於激素受體陽性晚期乳腺癌，其中在乳腺癌的治療應用也是全球首個表觀遺傳調控劑藥物獲批用於實體瘤治療。

經過多年的臨床應用實踐，西達本胺已經獲得臨床廣泛認可並納入中國臨床腫瘤學會的指南推薦。在2021年版的淋巴瘤診療指南中，西達本胺列為復發/難治外周T淋巴瘤治療首選（IA類證據）；對於復發/難治結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）治療，西達本胺也列入指南推薦（2B類證據）。在2021年版乳腺癌診療指南中，針對激素受體陽性晚期乳腺癌的聯合藥物主要為兩類，西達本胺是唯一的表觀遺傳調控劑（HDAC抑制劑）藥物並作為1A類證據推薦，另外一類為CDK4/6激酶抑制劑類藥物。

機制部分提煉

西達本胺是一種亞型選擇性的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，主要針對與腫瘤發生和發展密切相關的第I大類HDAC亞型（HDAC1、2、3）以及第Ⅱ大類中HDAC10亞型。

通過對特定HDAC亞型的抑制及由此產生的染色質重構與基因轉錄調控作用（即表觀遺傳調控作用），發揮多方面的抗腫瘤活性機制，包括抑制腫瘤細胞周期進程並誘導腫瘤細胞凋亡；誘導和增強自然殺傷細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷作用；改善腫瘤免疫抑制性微環境從而協同抗腫瘤免疫治療；誘導腫瘤幹細胞分化以及抑制腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化（EMT）過程，從而提高腫瘤的藥物敏感性和降低腫瘤轉移、復發潛力。

臨床試驗部分提煉：

由於外周T細胞淋巴瘤沒有標準的二線治療方案，西達本胺治療難治復發性外周T細胞淋巴瘤的上市試驗是一項單臂2期試驗，79例入組患者分別有14%（11例）完全緩解和14%（11例）部分緩解，中位總生存時間達到21.4個月，與國際先後獲批的3個藥物（普拉曲沙、羅米地辛、貝利司他）在臨床響應率上相當，在患者生存期上有優於它們的趨勢，同時遠高於這些新藥出現前既往化療方案的生存期（約6個月）。同時，西達本胺具有更好的安全性，3級以上不良事件和嚴重不良事件的發生率，均顯著低於國際三個藥物。西達本胺在上市後進行了擴大人群的真實世界研究，其單藥療效反應率明顯高於臨床試驗結果，超過40%，中位生存期與臨床試驗相當，確認了其臨床療效獲益。

「西達本胺聯合依西美坦治療激素受體陽性晚期乳腺癌的III期臨床試驗(CDM301)」是採用無進展生存期（Progression-free survival, PFS）作為主要臨床終點指標的隨機、雙盲、22個中心的Ⅲ期臨床研究，共入組365 例受試者。西達本胺聯合依西美坦組和安慰劑聯合依西美坦組的中位PFS分別為7.4個月和3.8個月，PFS得到了顯著提高。聯合方案下的毒性反應，與西達本胺單藥臨床試驗及上市後用藥觀察結果相似，大部分患者可以耐受，安全性可控。

這是全球首次通過確證性臨床試驗顯示HDAC抑制劑在晚期實體瘤患者的綜合獲益，西達本胺聯合依西美坦方案為激素受體陽性晚期乳腺癌患者提供一種新的治療方式，為既往內分泌治療復發/進展患者提供了一種新的治療選擇。