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湖南千金湘江藥業股份有限公司纈沙坦片湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦片與原研DIOVAN®進行藥代動力學參數的比較，該產品屬於高變異藥物，採用四周期全重複交叉的方法進行生物等效性試驗，結果顯示等效並安全性良好。

一、研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景

纈沙坦由瑞士諾華公司開發成功後，於1995年和1996年分別獲得美國和歐洲的相關專利權，並於1996年7月首次在德國上市，1996年12月獲得美國FDA批准，2001年在美國上市，商品名為Diovan®，1998年諾華公司的纈沙坦已在中國獲得註冊，商品名為代文®。纈沙坦在美國擁有的專利在2012年已失效。地產化纈沙坦片上市規格為40mg/片、80mg/片、160mg/片，本品申報規格為160mg/片和80mg/片。

湖南千金湘江藥業有限公司研究生產的纈沙坦片規格為80mg/片、160mg/片。根據化學藥品新註冊分類申報資料要求，擬研究湖南千金湘江藥業有限公司研製、生產的纈沙坦片（160mg/片）的藥代動力學特徵，並以持證商NOVARTISPHARMACEUTICALS CORP在Patheon manufacturing services LLCGreenville生產的纈沙坦片（160mg/片）（商品名：DIOVAN®）為參比製劑，比較兩種製劑的藥代動力學參數，評價兩製劑的人體生物等效性。

研發設計

本試驗採用的試驗設計為：在健康成年受試者中進行的單中心、隨機、開放、單劑量、四周期、全重複交叉、空腹/餐後狀態下生物等效性試驗。

研發歷程

2019年5月通過長沙市第三醫院倫理委員會審查

2019年8月-2019年10月完成試驗給藥、採血、樣本處理

2019年11月完成樣本檢測

2020年2月完成試驗結果統計報告

2020年3月申報

2021年5月26日 獲得NMPA批准上市

二、該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

作用機制與作用靶點

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）由血管緊張素Ⅰ通過血管緊張素轉換酶（ACE）催化生成，AngⅡ是腎素—血管緊張素系統的重要組成部分，它影響血管收縮，刺激醛固酮的合成和釋放，心臟刺激和腎臟鈉的重吸收。在血管平滑肌和腎上腺等多種組織中，纈沙坦通過選擇性阻斷AngⅡ與AT1的結合，而阻斷血管收縮劑和醛固酮的作用。纈沙坦對AT1受體亞型的作用具有高度選擇性，其特異性拮抗AT1受體的作用大於AT2受體約20,000倍。從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。目前研究表明，纈沙坦對其他已知的在心血管調節中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。

毒理作用

非臨床安全性研究中，大鼠重複經口給予纈沙坦（200-600mg/Kg/天），可見紅細胞參數降低（紅細胞，血紅蛋白，紅細胞壓積）及腎血流動力學變化（雄性大鼠血尿素氮輕微升高，及腎小管增加和嗜鹼性粒細胞增多），200和600mg/Kg/天分別為最大人用推薦劑量（按體表面積計算，體重60Kg，人體給藥劑量為320mg/d）的約6倍和18被；狨猴經口給予相當劑量時可見類似變化，程度更嚴重，特別是腎臟變化發展成腎病，包括血尿素氮和肌酐升高。以上兩種動物還可見腎小球旁細胞增生，低血壓時間延長，為纈沙坦的藥理作用。未見人用治療劑量的纈沙坦與腎小球旁細胞增生的明顯相關性。