硫辛酸注射液

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硫辛酸注射液亞寶藥業-硫辛酸注射液（12ml:300mg）治療糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常研究案例，硫辛酸是一種強抗氧化劑，臨床用於治療糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常。亞寶藥業研發申報的化藥4類硫辛酸注射液（12ml：300mg），是在參比製劑和技術要求未落地前提下，通過QbD的研發設計理念，和參比製劑進行充分的一致性評價後成為該品種國內首家通過一致性評價的廠家。

目錄

研發背景及研發歷程

研發背景

糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病最常見的併發症之一，臨床以四肢遠端麻木、攣急疼痛、肌肉無力、腱反射減弱或消失等為主要表現,疼痛感反覆持續存在，可逐步發展為糖尿病周圍神經病變性疼痛DPNP)。根據國際糖尿病聯合會的報告稱全世界3.82億人目前受到糖尿病的影響,有10％-26％的患者因DPNP生活受到影響。

硫辛酸是一種強抗氧化劑，用硫辛酸能有效降低神經組織的脂質氧化情況，能降低蛋白質發生糖基化作用，並且還能抑制醛糖還原酶，使葡萄糖和半乳糖轉化為山梨醇的過程受到抑制，從而起到降低血糖，治療糖尿病的作用，同時也減少了發生神經病變的幾率。於改善糖尿病周圍神經病變(DPN)的症狀。硫辛酸在德國開始用於臨床，治療糖尿病合併周圍神經病變療效明顯，藥物副作用小，有較高的安全性，作為處方藥用於糖尿病DPN患者的治療已有30餘年的歷史，占有重要的臨床地位，有着廣泛的應用前景。

研發歷程

選用國家藥監局公布的參比製劑目錄中推選的德國史達德大藥廠進口上市的硫辛酸注射液（商品名：奧力寶®，Alpha-Lipon 300 Stada®）為參比製劑，按照《化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價技術要求》進行處方工藝、質量標準、穩定性、相容性以及非臨床安全性研究和評價。

本品的仿製藥開發時，參比製劑和注射劑一致性評價技術要求還未正式落地，公司從參比製劑備案着手，通過調研大量的國內外上市文獻推選進口奧力寶®為參比製劑，同時依據國內外注射劑開發指導原則以及參比製劑進說明書等參考文獻，採用和參比製劑原輔料種類相同，用量相似的處方進行產品開發，經過小試、中試和工藝驗證生產及穩定性考察，結果表明：本品的生產工藝參數穩定，可操作性強，生產的產品質量穩定；中間產品和成品質量標準的控制項目及限度科學、合理、準確、可靠，可滿足上市產品的放行檢驗。另外通過自製樣品和參比製劑進行質量對比，結果表明二者雜質譜及穩定性一致。本品通過進行過敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性試驗，並和參比製劑進行對比研究。試驗結果表明，自製品未見引起血管和肌肉刺激性、溶血性發生，類過敏反應與藥物性質相關，其它過敏反應均未見發生。參比製劑具有中度肌肉刺激性，溶血性和過敏性與自製品反應一致。

亮點事件：我公司研發申報的硫辛酸注射液（12ml：300mg），是在參比製劑和技術要求未落地前提下，通過QbD的研發設計理念，和參比製劑進行充分的一致性評價，於2020年08月12日獲得生產批件，成為該品種國內首家通過一致性評價的廠家。

藥物作用機制及毒副反應

作用機制

硫辛酸為B族維生素，是丙酮酸脫氫酶系和酮戊二酸脫氫酶系的輔酶。離體試驗顯示，硫辛酸可以降低神經組織的脂質氧化，可抑制蛋白質糖基化作用，抑制醛糖還原酶。在體內，硫辛酸具有抗氧化作用，參與穀胱甘肽及輔酶Q10等抗氧化劑再循環。硫辛酸能鰲合某些金屬離子（如銅、錳、鋅）。

糖尿病周圍神經病發病機制複雜，尚未完全闡明，目前認為2型糖尿病周圍神經病的發病機制主要有以下幾個方面:代謝紊亂、血管因素、神經營養因子、氧化應激。這些複雜因素的共同作用導致了周圍神經結構和功能的改變。血清TNF-α水平變化、缺氧誘導因子HIF-1α，是代謝紊亂的重要因素，誘導了糖尿病周圍神經病病變。糖尿病患者神經毛細血管基底膜增厚，內皮細胞腫脹、壞死、變性，管腔狹窄，血流阻力增加引起神經組織灌注不足，最終導致神經纖維缺血缺氧及功能異常。神經生長因子(NGF)促進神經纖維的生長。通過對p38信號轉導通路的研究推測，神經生長因子通過促進神經纖維生長而介導了糖尿病痛性周圍神經病。在2型糖尿病周圍神經病中，氧化應激不僅可以通過上述幾種途徑間接造成神經元和軸突損傷，而且可以直接造成神經細胞的損傷。