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苯丁酸鈉顆粒國內首個用於治療罕見病高氨血症的兒科用藥苯丁酸鈉顆粒，高氨血症（hyperammonemia），又稱脲循環代謝病，是以血氨水平異常升高、中樞神經系統功能障礙為主要表現的臨床綜合徵。該症是臨床極為少見的代謝異常性疾病，通常在嬰幼兒期就會發生，為一個病死率極高的新生兒危象，即使倖存的新生兒其神經系統併發症亦很高。目前，臨床上針對該症治療主要是靜脈輸液和血液透析或腹膜透析，治療不方便且有創，不良反應較大且治療成本高，患者尤其患兒的治療依從性差，故無法滿足現有臨床治療需求，因此尋找一種安全、有效且適合患者治療的藥物成為臨床當務之急。

研發背景

我司自主研發的苯丁酸鈉顆粒是目前國內首個也是唯一一個批准用於治療罕見病高氨血症的兒科用苯丁酸類藥物。鑑於其治療罕見病且為兒童用藥，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）於2018年8月將本品列入優先審評品種名單，後本品於2021年5月經國家藥品監督管理局批准在中國上市。

在產品特點方面，本品的活性成分為苯丁酸鈉，為一種前體藥物，無不良氣味，高效低毒，在體內可經β-氧化作用而迅速轉換成苯乙酸鹽，苯乙酸鹽進一步與穀氨酸和氨結合生成苯乙酰穀氨酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的一個途徑。另外，本品在劑型設計上充分考慮了嬰幼患兒服用的便利性。相比傳統片劑，本品採用顆粒劑對於不能吞咽藥片的嬰幼兒、兒童可通過口服或鼻胃管或胃造口管給藥治療，大大提高了患者治療的依從性。且本品相比片劑更易於分散、溶出快、吸收快、起效快。

在臨床上本品的使用範圍廣泛，適用於從嬰幼兒到兒童到成人各年齡群體的治療。除了適合患兒治療及顯著提高患兒治療的依從性外，本品在臨床上的治療優勢還包括：治療方便無創，可實現患者的自我治療；相比接受血液透析，患者治療費用少、經濟負擔小；可與食物同服而療效不受影響；可終身服用，尤其對於長期接受本品治療以及接受過肝移植術的患者而言是一個極大的福音。目前已開展的臨床試驗表明苯丁酸鈉治療慢性脲循環障礙患者的總體存活率高達80%。且早期發現和及時治療還可減少高氨血症引起的患者認知發育障礙問題。

綜上所述，苯丁酸鈉顆粒作為罕見病用藥、兒童用藥和臨床急需用藥，具有明顯的臨床應用價值，可顯著提高患者的生存率，降低致死率並減少患者認知發育障礙，從而改善患者的生活質量，為國內更多高氨血症患者提供了新的用藥選擇。

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

高氨血症（hyperammonemia），又稱脲循環代謝病，是以血氨水平異常升高、中樞神經系統功能障礙為主要表現的臨床綜合徵。其發病原因是由於尿素循環中有關的酶活性缺乏（如氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏症或精氨基琥珀酸合成酶缺乏症），其中任何一種酶活性的完全或部分缺乏，都會導致其底物在體內蓄積，致使血氨水平明顯升高。

該症是臨床極為少見的代謝異常性疾病，通常在嬰幼兒期就會發生，為一個病死率極高的新生兒危象，即使倖存的新生兒其神經系統併發症亦很高。據調查顯示尿素循環障礙在美國的出生髮病率為1/25000，日本1975-1995年研究表明出生髮病率為1/46000。在所有酶缺乏類型中，以鳥氨酸氨甲酰基轉移酶(OTC)缺陷為標誌為最常見的類型，新生兒發病率為1/30000。

目前，臨床上針對高氨血症的治療手段主要包括：①靜脈輸入足量的液體及電解質等常規治療；②靜脈輸入苯甲酸鈉和苯乙酸鈉以促進氨的排出；③靜注精氨酸以促進氨的排出；④血液透析或腹膜透析。現有的常規治療+藥物治療往往需要患者長期接受靜脈輸注，治療不方便且易造成輸注部位疼痛，從而降低患者治療的依從性。而血液透析或腹膜透析會引發透析反應，造成患者畏寒不適、體溫升高，頭暈、頭痛，嚴重者可出現視力模糊、震顛、甚至抽搐、昏迷而導致死亡。同時患者家庭還必須承擔高昂的醫療費用。因此，現有治療手段均無法滿足該症的臨床治療需求。在此背景下，我司自主研發了苯丁酸鈉顆粒以期為國內廣大高氨血症患者提供新的治療選擇。

新穎性

苯丁酸鈉顆粒是目前國內首個也是唯一一個批准用於治療罕見病高氨血症的兒科用苯丁酸類藥物。鑑於其治療罕見病且為兒童用藥，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）於2018年8月將本品列入優先審評品種名單，後本品於2021年5月經國家藥品監督管理局批准在中國上市。目前本品已被納入國家藥品目錄集，且已註冊商標「瑞本納平」。另外，我司針對本品活性成分、晶型及其製劑組合物已在國內獲得了2篇發明專利授權（苯丁酸鈉I型晶體及其製備方法和苯丁酸鈉II型晶體及其製備方法），且這2篇專利已在CDE的專利信息登記平台公示。

研發思路

考慮到高氨血症的臨床表現主要是血氨水平異常升高，因此，目前治療該病的基本思路是儘快從體內排出血氨。現有藥物治療手段（苯甲酸鈉、苯乙酸鈉）的作用機制為藥物與人體內的內源性氨如甘氨酸和穀氨酸結合形成結合物，從而易於經腎臟排泄。基於該機制，我司自主研發了苯丁酸鈉顆粒，其活性成分為苯丁酸鈉，是一種以微摩爾濃度廣泛存在於哺乳動物循環系統中的芳香脂肪酸結構化合物。苯丁酸鈉是前體藥物，無不良氣味，高效低毒，在體內可經β-氧化作用而迅速轉換成苯乙酸鹽，苯乙酸鹽進一步與穀氨酸和氨結合生成苯乙酰穀氨酰胺，通過腎臟排泄，是含氮廢物排泄的一個途徑。

在本品立項初期，我司在劑型設計上選擇顆粒劑，是考慮到片劑較大，患者（尤其是重症患者以及嬰幼兒患者）在服用時可能會出現吞咽困難，從而造成患者治療的依從性差。另外，如製成注射劑，因患者需要長期接受注射，易造成注射部位的創傷和疼痛，也會導致治療的依從性變差，且需要醫護人員配合注射並在院內治療，使用不便。因此，我司設計本品為顆粒劑，在方便患者給藥的同時，治療無創且適合於家庭自我治療，大大提高了患者治療的依從性。