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[[枪乌贼]]是大青鲨的主要猎物，但也包括[[乌贼]]、[[远洋章鱼]](pelagic octopus)、[[龙虾]]、[[虾]]、[[蟹]]等无脊椎动物，以及大量硬骨鱼，小型鲨鱼和哺乳动物腐肉等。有时也以[[海鸟]]为食。在捕获的大青鲨的胃中有鲸脂发现，也有发现大青鲨从渔船拖网中取食鳕鱼的现象 <ref>[http://html.rhhz.net/shhydxxb/20140901179.htm 中部大西洋大青鲨胃含物组成及其多样性研究]，上海海洋大学学报</ref> 。

大青鲨是目前世界上被捕杀最多的鲨鱼品种。据估计，每年有1000—2000万大青鲨个体遭渔网之灾 <ref>[http://news.sina.com.cn/o/2010-11-13/045818360660s.shtml 480斤大青鲨误撞渔网被擒 剖腹掏出数条幼崽]，新浪，2010-11-13</ref> 。大青鲨也偶尔被用于娱乐表演活动，并经常被商业捕鱼者捕捉剑鱼或金枪鱼时误捉。由于大青鲨不常冒险靠近海岸，因而大多数[[人类]]与其相遇的情况发生在远海区。也曾有过数次大青鲨袭击人类或小型船的纪录 <ref>[https://www.phb123.com/shijiezhizui/dongwu/10627.html 世界十大最危险的鲨鱼,大白鲨噬人牛鲨致命]，排行榜123网，2017-02-04</ref> 。