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[[宋钦宗]]靖康元年(1126 （1126 年) ） 金兵南侵，应天府书院毁于战乱。同时也因南宋偏安，就读于书院的文人、士子纷纷南迁，中国书院教育中心向南移，在南宋理学大盛日时，应天府书院已不如[[白鹿洞书院]]，未能扮演文化传承角色。　

明朝嘉靖十年(1531 （1531 年) ） ，御史蔡瑷在商丘城西北隅以[[社学]]改建，而沿用旧名，重建书院，但万历七年(1579)，宰相[[张居正]]下令拆毁天下书院，应天书院遂废。清乾隆十三年(1748年)知府陈锡格又重修应天府书院，但为时不久，书院又废。