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萬古黴素
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[[File:萬古黴素分子結構.png|230px|thumb|有框|右|萬古黴素分子結構[https://www.researchgate.net/figure/Chemical-structure-of-vancomycin-hydrochloride_fig8_258338853 原圖鏈接]]]'''萬古黴素'''（Vancomycin，INN），是一種糖肽類抗生素，用來治療許多 [[ 細菌 ]] 感染的抗細菌藥抗生素。當治療 [[ 皮膚 ]] 感染、 [[ 敗血症 ]] 、心內膜炎、骨關節感染以及因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的腦膜炎時，通常建議採用靜脈注射作為第一線治療；傳統上，萬古黴素被用作「最後一線藥物」，用來治療所有抗生素均無效的嚴重感染。
==概述==
'''萬古黴素'''用於治療多種細菌感染的抗生素，以靜脈內注射方式，用於治療由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌引起的複雜的皮膚感染， [[ 血液 ]] 感染，心內膜炎， [[ 骨骼 ]] 和關節感染以及腦膜炎。可以測量血液水平以確定正確的劑量。還建議口服萬古黴素治療嚴重艱難梭菌結腸炎。當經口服用時，吸收非常差。
常見的副作用包括注射部位的疼痛和過敏反應。有時會發生聽力下降，[[血壓]]低或[[骨髓]]抑制。懷孕的安全性尚不清楚，但沒有發現傷害的證據，在母乳喂養時可能安全使用。它是一種糖肽抗生素，通過阻止 [[ 細胞壁 ]] 的構建來發揮作用。萬古黴素於1954年首次出售。它在世界衛生組織的基本藥物目錄中，這是衛生系統中所需的最安全，最有效的藥物。它可以作為非專利藥使用。在發展中國家，靜脈內劑量的批發成本約為1.70至6.00美元。在美國，這種膠囊比靜脈注射液貴。靜脈滴注的溶液可以安全地口服以治療艱難梭菌結腸炎，以降低成本。萬古黴素是由土壤細菌東方 [[ 支原體 ]] 製造的。[[File:A8f444b199e0f1c18cfa71f4736bd405-560x430.jpg|230px|thumb|有框|右|顯微鏡下的萬古黴素。[https://pansci.asia/archives/flash/120552 原圖鏈接]]]
==歷史==
萬古黴素從未成為金黃色葡萄球菌的一線治療藥物，原因如下：
它具有較差的口服生物利用度，因此對於大多數感染，必須靜脈注射。 隨後開發了抗β-內酰胺酶的半合成青黴素，如甲氧西林（及其後繼品，納夫西林和氯西林），它們對非MRSA葡萄球菌具有更好的活性。 早期試驗使用的藥物早期，不純淨（“密西西比泥漿”）對內 [[ 耳 ]] 和 [[ 腎臟 ]] 有毒；這些發現導致萬古黴素被降級為最後一種藥物。度假勝地 。2004 。2004 年，禮來公司將Vancocin許可給了 [[ 美國 ]] 的ViroPharma， [[ 英國 ]] 的Flynn Pharma和 [[ 澳大利亞 ]] 的Aspen Pharmacare。該專利已在1980年代初到期，並且FDA授權出售seve。
==醫療用途==
===敏感性譜===
萬古黴素被認為是治療由革蘭氏陽性細菌引起的 [[ 敗血症 ]] 和下呼吸道，皮膚和骨骼感染的最後手段。一些醫學上重要細菌的最低抑菌濃度敏感性數據為：金黃色葡萄球菌：0.25μg/ ml至4.0μg/ ml
金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林或MRSA）：1μg/ ml至138μg/ ml
表皮葡萄球菌：≤0.12μg/ ml至6.25μg/ ml
==副作用==
儘管有人質疑這種監測的價值，但可以監測血清萬古黴素水平以減少副作用。通常會監測峰谷和谷谷水平，出於研究目的，有時還會使用濃度曲線下的面積。最好通過查看谷值來監測毒性。與萬古黴素相關的常見藥物不良反應（≥1％患者）包括：局部疼痛（可能很嚴重）和血栓性靜脈炎。
萬古黴素的早期不純形式對腎臟和聽力的損害是副作用，在1950年代中期進行的臨床試驗中尤為突出。後來使用更純淨形式的萬古黴素進行的試驗發現，腎毒性是一種罕見的不良反應（佔患者的0.1％至1％），但是在存在氨基糖苷類藥物時這種情況會加劇。罕見的不良反應（<0.1％的患者）包括： [[ 過敏 ]] 反應，中毒性表皮壞死，多形性紅斑，紅人綜合症，重疊感染，血小板減少症，中性粒細胞減少症，白細胞減少症， [[ 耳鳴 ]] ，頭暈和/或耳毒性和DRESS綜合徵。萬古黴素可誘導患者產生血小板反應性抗體，導致嚴重的血小板減少和出血，並伴有明顯的瘀斑，瘀斑和濕性紫癜。
根據早期研究者對經歷耳毒性的腎功能不全患者血清水平升高的觀察，隨後通過醫學文獻中的病例報告，萬古黴素一直被認為是腎毒性和耳毒性藥物。但是，隨著1970年代開始MRSA的傳播，萬古黴素的使用量增加，因此，以前報導的毒性率沒有被觀察到。這歸因於藥物早期配方中存在的雜質的去除，儘管這些雜質並未經過專門的毒性測試。
===與其他腎毒素的相互作用===
爭議和不確定性的另一個領域涉及萬古黴素是否以及在多大程度上增加其他腎毒素的毒性的問題。臨床研究產生了可變的結果，但是 [[ 動物 ]] 模型表明，當將萬古黴素添加到腎毒素（如氨基糖苷類）中時，可能會增加腎毒性作用。但是，尚未建立劑量或血清水平與效應的關係。 ==生物合成== [[File:改良 萬古黴素 是由土壤細菌東方支原體製造的。 .jpg|230px|thumb|有框|右|改良 萬古黴素 的生物合成通過不同的非核醣體蛋白合成（NRPS）進行。這些酶通過其7個模塊在組裝過程中確定氨基酸序列 。 [https://read01.com/KRx7OM.html#.XpR0hP0za71 在通過NRPS組裝萬古黴素之前，首先要修飾氨基酸。 L-酪氨酸被修飾成為β-羥基氯酪氨酸（β-hTyr）和4-羥基苯基甘氨酸（HPG）殘基。 但是，醋酸鹽可用於衍生3,5-二羥基苯基甘氨酸環（3,5-DPG）。 非核醣體肽的合成是通過不同的模塊進行的，這些模塊可以通過在激活域的 原圖鏈 接 觸位點形成酰胺鍵，將一個氨基酸負載並擴展一個氨基酸。[41] 每個模塊通常由一個腺苷酸化（A）域，一個肽基載體蛋白（PCP）域和一個縮合（C）或延伸域組成。在A結構域中，特定的氨基酸被激活，通過硫酯化反應轉化為與4'磷酸泛汀輔助因子連接的氨酰基腺苷酸酶複合物[42] [43] ，然後在驅除AMP的情況下將復合物轉移至PCP結構域。 PCP結構域使用附著的4'-磷酸泛素輔基來加載不斷增長的肽鍊及其前體。在萬古黴素的生物合成中，存在其他修飾域，例如差向異構（E）域，該域將氨基酸從一種立體化學異構化為另一種立體化學，以及一種硫酯酶。結構域（TE）用作環化催化劑，並通過硫酯酶裂解釋放分子。 線性七肽分子合成後，萬古黴素必須通過稱為修飾酶的獨特酶進行進一步修飾，例如氧化交聯和糖基化，才能具有生物活性。為了轉化線性七肽，使用了八種酶（ORF）7、8、9、10、11、14、18、20和21。酶ORF 7、8、9和20是P450酶。 ORF 10和18顯示非血紅素過氧化物酶。 ORF 9和14被認為是推定的羥化酶。借助這些酶，β-羥基被引入酪氨酸殘基2和6上，並且環5和7，環4和6，環4和2發生偶聯。此外，鹵代過氧化物酶用於連接氯原子通過氧化過程進入環2和環6。能夠使萬古黴素和相關非核醣體肽糖基化的一些糖基轉移酶顯示出顯著的介電常數，並已通過稱為糖隨機化的過程用於產生差異糖基化類似物的文庫。 ==全合成==萬古黴素糖苷配基和完整的萬古黴素分子都是通過全合成成功達到的目標。
==藥理與化學==
萬古黴素是由放線放線菌屬的東方木黴菌（以前稱為東方諾卡氏菌）產生的支鏈三環糖基化非核醣體肽。萬古黴素具有阻轉異構作用-由於某些鍵的旋轉限制，它具有多個化學上不同的旋轉異構體。 藥物中存在的形式是熱力學上更穩定的構象異構體 。萬古黴素糖苷配基和完整的萬古黴素分子都是通過全合成成功達到的目標 。
===作用機理===
==植物組織培養==
萬古黴素是用於 [[ 植物 ]] 組織培養以消除革蘭氏陽性細菌感染的少數抗生素之一。它對植物的毒性較低。
==抗生素耐藥性==
==新發現==
[[File:萬古黴素.jpg|230px|thumb|有框|右|萬古黴素。[https://read01.com/o5E2LK.html#.XpQ2e_0za70 原圖鏈接]]]
===萬古黴素3.0藥效提高2.5萬倍===
萬古黴素通過與構建細胞壁的蛋白片段——肽相結合，來阻止細菌生成細胞壁而致其死亡。但細菌也不斷提高了耐藥性，使萬古黴素與靶標結合的能力下降。如今，對萬古黴素具有耐藥性的腸球菌和金黃色葡萄球菌等的感染危險在增加，據美國疾病控制和預防中心數據顯示，每年約有2.3萬美國人死於17種耐抗生素細菌感染。美國斯克利普斯研究所戴爾•博格領導的化學家團隊，合成了新版本萬古黴素，能用新的方法阻止細胞壁構建，同時還能導致細菌細胞外壁膜滲漏，讓致病細菌的細胞死亡。用這種新版萬古黴素進行耐藥性細菌測試時，即使測試了50輪，細菌的耐藥性也不起作用，而其他抗生素在幾輪之後就無法殺死細菌了。這表明，新的化合物比目前的抗生素更耐用。
萬古黴素1.0自1958年以來，一直用於抗甲氧西林金黃色葡萄球菌等細菌感染，但隨著耐藥性增加，其效能鈍化，於是，更強效的萬古黴素2.0版本被設計出來。現在，3.0版本具有獨特的三管齊下殺菌方法，不僅成為醫生對抗致病細菌的強大新式武器，還能幫助研究人員設計更耐用的抗生素。耶魯大學化學家斯科特•米勒認為，「這是數十年科學家努力的結果」。博格補充，新化合物尚未準備好進行人體試驗，接下來，團隊會儘量縮減製造新化合物的30個化學步驟，以降低生產成本，然後會在動物身上測試藥物，最後才進行臨床人體試驗。如果最終成功，人類對抗危險感染的最後防線將變得更加強大<ref>[https://read01.com/o5E2LK.html#.XpQ2e_0za70 萬古黴素3.0藥效提高2.5萬倍 被稱最後的藥物]壹讀</ref>。
美國克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的化學家戴爾．博格（Dale Boger）與他的研究團隊開始研發萬古黴素的新版本，好讓它可以和末端為D-ala和D-lac的多肽結合。他們在2011年取得初步成果。於此同時，其他團隊也開發出了利用萬古黴素殺死細菌的新戰術：一種替代方法是中斷細胞壁的合成，另一種是在細胞壁上打洞，藉此殺死細菌。而在2017年5月，博格和他的研究團隊研發出了集結三種戰術於一身的新型抗生素－－萬古黴素 3.0。經過測試，萬古黴素3.0對抗VRE和VRSA等細菌的能力至少比初代萬古黴素強上25000倍。更令人驚豔的是，新型萬古黴素在對抗細菌演化的持久度似乎比現有抗生素都還要強。大部分的抗生素在細菌繁衍幾代（round）之後就會開始失效，但博格等人的實驗中，細菌在繁衍了50代之後仍無法演化出抗藥性<ref>[https://pansci.asia/archives/flash/120552 超級抗生素萬古黴素 3.0 問世！效能更勝初代2.5萬倍]pansci.asia</ref>。
博格認為萬古黴素3.0之所以如此有效，是因為細菌很難找到同時對抗來自三種獨立機制的方法。「就算它們找到其中一種解法，也會被其他兩種殺死。」
==視頻==