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隋大業十年（614年）十二月，涿郡叛軍首領盧明月率軍十餘萬進攻祝阿（一說下邳），秦瓊隨齊郡通守張須陀前往征討。張須陀部共萬餘人，無法與盧明月軍匹敵，在叛軍營外六七裏下寨，與其對峙數十日後糧草亦將耗盡，形勢十分不利。張須陀對將士們說：“盧明月見我軍撤退必定前來追擊，待他們大軍出動營內空虛之時，若有人率兵一千前去襲營定能出奇制勝。只是這個行動實在兇險，不知諸位有誰能去？”眾將無人應聲，唯有秦瓊和羅士信奮而請戰。張須陀於是讓他們各自領兵千人埋伏於蘆葦叢中，自己率領大軍佯裝棄營逃遁。之後盧明月果然傾巢而出前往追擊，秦瓊和羅士信趁機發動偷襲。見敵營寨門緊閉無法進入，二人爬上門樓拔下叛軍旗幟，各自殺死數人，之後斬斷門鎖放進了門外的伏兵，一舉縱火燒毀了盧明月軍三十多處營寨。趁盧明月匆忙回援之時，張須陀率主力掉頭掩殺，大破盧明月軍。盧明月僅率百餘名騎兵逃走，其餘部下皆被俘虜。此戰之後，秦瓊和羅士信的勇武之名聞於遠近。 後來秦瓊又隨張須陀前往海曲征討孫宣雅，立下先登之功，以前後軍功被授職授建節尉。

大業十二年（616年）十一月，秦瓊隨張須陀征討瓦崗軍，被李密佯敗後誘至大海寺北林一帶伏擊。張須陀身陷重圍力竭戰死，秦瓊率隋軍殘部依附了據守虎牢的裴仁基。

同年九月，瓦崗軍擊敗宇文化及後元氣大傷，李密本人卻因勝利變得驕傲自負，不再體恤將士使得部下紛紛離心，同時由於對王世充的蔑視紮營時甚至不修築壁壘工事。王世充趁機突然發動襲擊，在邙山腳下大破李密。李密戰敗後懼怕翟讓舊部報復，倉惶西逃長安投奔了李淵。秦瓊被俘後暫時投奔了王世充，被封為龍驤大將軍。

唐武德二年（619年）二月，秦瓊因不恥王世充奸詐的為人，與程咬金等人乘唐鄭兩軍于九曲對陣之時投奔了李唐，被唐高祖李淵安排到秦王李世民府上任職。李世民對秦瓊的英勇早有耳聞，對他十分禮遇，授予了他馬軍總管的職位，隨自己一同鎮守長春宮。

同年十一月，宋金剛先後攻陷晉州、澮州，唐朝河東告急，李世民調關中兵馬率領秦瓊等前往征討。唐軍經龍門踏堅冰渡過黃河，于柏壁紮營與宋金剛對峙。十二月，永安王李孝基於夏縣戰敗，唐儉、于筠等唐將均被宋軍大將尉遲恭俘虜。尉遲恭得勝後返回澮州途中，李世民派秦瓊、殷開山於美良川將其擊破，斬首兩千餘級。

武德九年（626年），秦瓊參與玄武門事變，隨李世民誅殺李建成、李元吉，事後被拜為左武衛大將軍，食實封七百戶。後來秦瓊經常生病，每逢病時就對人說：“我戎馬一生，歷經大小戰鬥二百餘陣，屢受重傷，前前後後流的血能都有幾斛多，怎麼會不生病呢！”

貞觀十二年（638年），秦瓊病死，被追贈為徐州都督，陪葬昭陵。李世民特意下令在秦瓊墓前造石人馬，用以彰顯秦瓊的戰功。

貞觀十三年（639年），秦瓊改封為胡國公。十七年（643年），李世民命閻立本畫秦瓊等二十四名功臣的畫像掛入淩煙閣，以供自己懷念，後人景仰。