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1925年2月，蔣參加[[國民革命軍東征]]討伐陳炯明<ref name=石 />{{rp|1464}}。6月，蔣回師廣州平定[[楊希閔]]、[[劉震寰]] <ref name=石 />{{rp|1464}}。8月20日，[[廖仲愷]]在廣州[[暗殺|被害]]，國民政府組織「處理廖案特別委員會」，得到蘇聯顧問鮑羅廷信任和支持之蔣與[[汪精衛]]、許崇智為委員，被授予政治、軍事、警察全權，處理廖案及時局<ref name=石 />{{rp|1464}}。8月24日，蔣當上廣州衛戍司令<ref name=傳1 />{{rp|462}}。蔣先支持汪精衛將胡漢民驅送出國，繼而又將握有軍權之許崇智迫離廣州，收編粵軍部分師旅，一躍成為軍事實力首要人物<ref name=石 />{{rp|1464}}。蔣再次討伐陳炯明，將粵境叛軍全部肅清<ref name=石 />{{rp|1464}}。

1926年1月，蔣出席中國國民黨第二次全國代表大會，向大會作軍事報告，當選為中央執行委員，會後又被選為中央常務委員<ref name=石 />{{rp|1464}}。2月8日，蔣辭國民革命軍總監之職，2月9日再辭軍事委員會委員及廣州衛戍司令，汪精衛既不批准，亦不挽留<ref name=史 />{{rp|64}}。此時蔣以為汪精衛和蘇聯顧問某些舉措將削弱自己軍權，甚或被放逐蘇聯，乃於3月20日稱中山艦擅自行動密謀叛亂，宣佈廣州戒嚴，派兵逮捕海軍局代理局長、中國共產黨員[[李之龍]]，包圍蘇聯顧問團住宅和省港罷工委員會，收繳衛隊和糾察隊槍支，製造「[[中山艦事件]]」<ref name=石 />{{rp|1464}}。