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1926年5月1日，为纪念“五一”国际劳动节，撰写了《今年“五一”节的意义》一文。6月5日在中国共产党的倡议与支持下，国民政府决定出师北伐，成立国民革命军总司令部和总政治部。邓演达被任命为总政治部主任，着手筹建总政治部。6月27日黄埔军校同学会召开同学恳亲大会，出席并发表演说。6月于国民革命军出师北伐前，在广州召开政治工作会议，部署有关北伐中政治工作问题，并要求政治部工作人员注意做发动农民工作，在广州主持开办战地工作人员特别训练班，聘请[[周恩来]]、[[恽代英]]、[[陈启修]]等人为教官，邓演达本人亦参加讲课。7月9日誓师北伐典礼在广州隆重举行。7月12日应邀为广州工人代表大会召集的各工会代表会议作政治报告，大会通过了《政治报告决议案》。7月21日应邀出席广州农工商学联合会召开的15万人群众示威大会并发表演说，表示国民革命军要与人民相结合，要为人民解除痛苦。7月25日（或26日）离开广州赴北伐前线。8月12日蒋介石于长沙召开军事会议，讨论第2期北伐作战计划等问题。邓演达与李宗仁、唐生智、白崇禧，张发奎等高级将领均出席了会议。8月21日从长沙致电广州国民政府，报告北伐军已于是日攻占岳州。8月24日命令总政治部的工作人员分为先遣队与留守部，先遣队应随军前进，及时做好政治工作。

1926年8月27日至30日，北伐军先后攻克汀泗桥与贺胜桥，直指武汉。这期间，邓演达经常带有关工作人员在前线参与军事指挥工作。9月1日北伐军向武昌城展开进攻未克。邓演达亲临前线，参与攻城司令部的军事指挥工作。9月3日北伐军继续组织攻打武昌城。邓参加督战，但因敌人设防坚固，仍未能攻克。9月5日邓演达继续参加督战，攻打武昌城。是役，他的翻译纪德甫不幸中弹阵亡，邓本人的马为敌人流弹打死，身上军服也被打穿10洞，幸本人无恙。9月7日于武昌南湖文科大学亲自主持召开追悼纪德甫大会，并代表政治部致悼词。9月8日由于汉口为北伐军攻占，总政治部决定于汉口设办事处，邓演达命郭沫若主持汉口办事处工作。9月14日广州《工人之路》刊登了邓演达致省港罢工委员会函，对罢工工人的反帝英勇斗争表示支持及慰问。