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|知名原因 =肖像畫、油畫

他在繪畫上的名聲也有助於他到西班牙宮廷工作。西元1559年冬，1560年春他到[[西班牙]][[馬德里]]（Madrid）宮廷為菲利普二世（Philip II）畫肖像畫，在隨後的幾年中為西班牙宮廷繪製了許多肖像，包括菲利普二世的姐姐Juana和他的兒子Don Carlos。這些畫作的難度在於，它需要花費了大量的時間和精力來繪製許多精美的面料和對皇家臣民至關重要的精緻珠寶的設計 。<ref name="new world"/>同時間，亦擔任菲利普二世的第三任妻子'''瓦盧瓦的伊莉莎白'''（{{lang-fr|Élisabeth de Valois，Élisabeth de France}}）及女兒伊莎貝拉·克拉拉（Esabella Clara Eugenia）的侍者。可惜的是，這段時期的畫作多已亡佚。<ref name="Britannica">[https://www.britannica.com/art/Renaissance-art Encyclopaedia Brinnica: Sofonisba Anguissola]</ref> 西元1571年左右，菲利普二世（Philip II）為她安排了婚姻。讓她與西西里島總督帕特諾王子的兒子唐·弗朗西斯科·蒙卡達（Don Francisco de Moncada）結婚，西班牙國王並給了索福尼斯巴嫁妝。婚禮後，這對夫婦前往義大利探望家人，最後再返回西班牙。在西班牙法院工作了18年之後，她和丈夫終於在1578年某個時候得到國王的允許下永久離開了西班牙。他們去了巴勒莫（{{lang-it|Palermo}}），丈夫唐·弗朗西斯科於1579年去世。<ref name="new world" />