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里先安甲苯磺酸艾多沙班片（里先安），房顫是21世紀心血管領域臨床面對的三大難題之一。房顫所致血栓栓塞遠不止卒中，還可能涉及腸繫膜動脈、腎動脈及周圍血管等。在為患者處方抗凝藥物時，我們要充分衡量其獲益、風險和成本。過去房顫抗凝別無選擇，只有華法林。但華法林臨床應用的諸多局限性包括需定期監測INR、治療窗窄、個體反應差異、藥物-藥物和藥物-食物間相互作用等，以及醫患抗凝意識不足是導致我國抗凝治療率整體低下的重要原因。新型口服抗凝藥物（NOACs）的出現為改善我國抗凝治療現狀提供了有效、安全的新武器。 甲苯磺酸艾多沙班片是一種選擇性Xa因子抑制劑，由日本製藥公司研發，最早於2011年在日本獲批用於骨科領域，後隨臨床試驗進展獲得追加批准適應證，目前艾多沙班已在31個國家和地區成功上市。 ENGAGE AF TIMI-48研究證實，NOAC甲苯磺酸艾多沙班片安全性優於華法林，且各級終點均顯示其臨床淨終點獲益優於華法林。基於ENGAGE AF TIMI48研究結果，2019 AHA/ACC/HRS 房顫患者管理指南更新首次將甲苯磺酸艾多沙班片納入，推薦其在適用 NOAC 的房顫患者中是優於華法林的抗凝選擇。

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景 近年來我國心房顫動

（簡稱房顫）患者抗凝治療率逐漸改善，但仍嚴重不足，明顯低於亞洲和全球平均水平，抗凝質量低於歐美。目前中國房顫患者近800萬，預計到2020年將超過1000萬。口服抗凝是房顫患者抗凝治療的重要手段之一，傳統口服抗凝藥物華法林在臨床應用時存在諸多局限性，如需定期監測INR、個體反應差異、藥物-藥物和藥物-食物間相互作用等。 與華法林相比，新型口服抗凝藥甲苯磺酸艾多沙班片是非維生素K拮抗劑，預防卒中的效果與華法林相當，但與食物、藥物之間的相互作用較華法林少，無需常規檢測凝血功能，對飲食無特殊要求，因此服用更加方便。

研發歷程

艾多沙班是第一三共研發的一款新型口服抗凝藥物，2020年全球銷售額達1541億日元，2019年1月獲批進口，2020年通過談判納入全國醫保乙類。

1.3技術特色 ①使東亞人群卒中、體循環栓塞事件風險降低47%~50%； ②降低大出血風險達20%； ③用於老年患者，同樣安全有效； ④與胺碘酮合用不增加出血風險； ⑤一天一次，極簡抗凝。

1.4新穎性 甲苯磺酸艾多沙班片源於亞洲，尤其適合東亞人群，為中國患者抗凝治療帶來了新的安全、有效選擇。與每日服用兩次（BID）的NOACs相比，甲苯磺酸艾多沙班片每日服用1次（QD）更為簡便，可進一步改善患者抗凝治療的依從性；且與CYP相關代謝較小，與藥物間的相互作用少。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

2.1藥理藥效和作用機制

艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的/選擇性抑制劑，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III的參與。艾多沙班可抑制游離的FXa和凝血酶原酶活性，並抑制凝血酶誘導的血小板聚集。對凝血級聯反應中凝血因子Xa的抑制可減少凝血酶生成、抑制血栓形成

2.2毒理研究

遺傳毒性：艾多沙班及/其人體特異性代謝產物M-4體外染色體畸變試驗結果為陽性，Ames試驗、大鼠程序外 DNA 合成試驗、人淋巴細胞微核試驗、大鼠肝臟微核試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：大鼠經口給予艾多沙班劑量達1000 mg/kg/天（根據體表面積換算，相當於人給藥劑量 60 mg/天的162倍），未見生育力和早期胚胎髮育毒性。 妊娠大鼠和妊娠兔經口給予艾多沙班，根據體表面積和 AUC 換算，分別達人體給藥暴露量的16倍和8倍，未見胚胎胎仔生長發育毒性。艾多沙班在大鼠乳汁中分泌。 致癌性：小鼠連續104周經口給予艾多沙班劑量達500 mg/kg/天，暴露量（AUC）分別相當於臨床劑量 60 mg/天時人體暴露量（AUC）的3倍（雄性）和6倍（雌性），未見致癌性。大鼠連續 104 周經口給予艾多沙班劑量達 600/400 mg/kg/天（雄性）和 200 mg/kg/天（雌性），暴露量分別相當於臨床劑量 60 mg/天時人體暴露量的8倍（雄性）和 14 倍（雌性），未見致癌性。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

3.1臨床試驗設計

關鍵性研究ENGAGEAF-TIMI48（一項事件驅動、隨機、多中心、雙盲雙模擬、平行分組、非劣效設計的 3 期研究）納入21105例受試者，平均CHADS2評分為2.8，隨機入組艾多沙班30 mg每日1次治療組、或艾多沙班60 mg每日1次治療組、或華法林治療組。在2個艾多沙班治療組中，如果受試者存在1種或1種以上的下列臨床因素，則將劑量減半：中度腎損害（CrCL30-50 mL/min）、低體重（≤60 kg）或聯合使用特定P-gp抑制劑（維拉帕米、奎尼丁和決奈達隆）。 主要療效終點為卒中（缺血性或者出血性）和SEE的複合終點。次要療效終點包括：卒中、SEE 和心血管疾病（CV）死亡率複合終點；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性 MI、非致死性卒中、非致死性SEE和因CV原因或出血導致死亡的複合終點；卒中、SEE和全因死亡率複合終點。 艾多沙班60和30mg組的中位研究藥物暴露為2.5年。艾多沙班60和30mg組的中位研究隨訪期為2.8年。60和30mg治療組的中位受試者-年暴露分別為 15471例和15840例；60和30 mg治療組的中位受試者-年隨訪分別為19191例和19216例。華法林組的中位TTR（目標INR範圍2.0-3.0內的時間）比例為68.4%

3.2療效評價

主要療效分析顯示在治療期間或末次給藥後3天內，改良的意向治療（mITT）人群中第一次出現卒中或SEE的時間，艾多沙班組非劣效於華法林組。研究結果顯示，艾多沙班60 mg組的卒中或 SEE（主要療效終點）非劣效於華法林組（HR的97.5%CI上限低於預先規定的非劣效性界值1.38）

3.3安全性評價

甲苯磺酸艾多沙班片60mg組較華法林降低大出血風險20%，其他致死性出血、顱內出血等均較華法林明顯降低，證實其安全性顯著優於華法林。