李士谔查看源代码讨论查看历史
| 李士谔 | |
|---|---|
|
生物化学和分子生物学家 | |
| 出生 |
1919年 四川成都 |
| 国籍 | 中国 |
| 母校 | 西南联大化学系 |
| 职业 | 医疗教育科研工作者 |
| 知名作品 | 《磷酸氨基酶的研究》 |
李士谔，生物化学和分子生物学家[1]。1919年生，四川成都人，1942年西南联大化学系毕业。1948年赴丹麦哥本哈根学习有机化学，创立了一系列微量测定蛋白质和酶的方法。此后，在酶的理论和技术，以及磷酸胺酶生物化学性质方面发表了诸多论文，尤其在现代酶学和肿瘤发病关系研究方面做出突出贡献[2]。
人物简介
李士谔，生物化学家。四川成都人。1942年毕业于西南联合大学化学系。1944年毕业于金陵大学研究院化学系，获硕士学位。1948年起，先后留学丹麦、美国。1954年获美国得克萨斯大学研究院化学系博士学位。1955年回国。历任中国医学科学院实验医学研究所副教授、基础医学研究所副教授、研究员、生物化学研究室副主任，中国生物化学会、肿瘤学会、生理科学会理事。长期从事酶学、肿瘤生物化学及基因调控与癌变原理的研究。撰有《磷酸氨基酶的研究》等论文。
人物生平
李士谔，1919年生，成都人。1942年西南联大化学系毕业，1944年获金陵大学硕士学位，后在华西协合大学医学院生化系任教。 1948年去丹麦留学，后转学美国Texas 大学(德克萨斯大学)，1954年获博士学位，并获得Phi-Lambda-Upsilon 和Sigma-Xi 会员的荣誉称号。
1955年回国，在中国医学科学院医学研究所生物化学系任研究员、副系主任，研究生导师，并兼任卫生部医学科学委员会委员、中国生物化学学会理事、中国肿瘤学会理事和生物化学杂志常务编委等职。
他在丹麦时就研究并发表了磷酰胺酶生化性质的论文，开始了生物化学领域的追求与探索，去美国后又继续从事其研究，合成了若干新的磷酰胺酶的底物 N- 磷酸氨基酸甲酯。回国后又开展了磷蛋白磷酸酶的研究，是中国微量酶学技术的奠基人。
1957年他转入了肿瘤生化和酶学研究，从深入到酶基因表达与癌变关系的研究，发展到探索癌变的机理。提出了用阴道分泌物透明质酸酶作为宫颈癌诊断指标的极为灵敏的方法，获得了卫生部技术革新会展奖励。他建立了激素和底物诱导的肝脏TP酶蛋白合成的高等动物诱导酶研究模型;他的课题组开创了癌变的基因调控基础研究，研究成果1988年获卫生部科技进步一等奖。从1955年至1989年他发表论著近百篇，并参加了"肿瘤分子生物学基础"等多部专著及百科全书的编写和翻译，培养了16名硕士和博士研究生。
工作履历
1944~1946年 任重庆动力油料厂研究室助理研究员。
1947~1948年 任成都华西大学医学院生化系讲师。
1948~1949年 在丹麦哥本哈根Sadoline and Homblads工厂附属有机化学实验室学习。
1949~1950年 在丹麦哥本哈根Carlsberg Labortory学习。
1951~1954年 在美国Texas大学(Austin)化学系生化专业学习获博士学位。
1955~1989年 在中国医学科学院基础医学研究所，中国协和医科大学副教授、教授[3]。
医学研究
20世纪50年代对于酶促分解P-O化合物的磷酸酶的研究已很普遍，但对于酶促P-N化合物的磷酰胺酶的知识很少。在Carlsberg实验室的Holter指导下，李士谔合成了一些新的磷酰胺作为磷酰胺酶的底物，并测定了动物组织中磷酰胺酶的活性和性质，包括酶动力学性质、激活物和抑制物对酶活性的影响，该文特点之一为采用了超微量测定法。
1951年年初，李士谔转到美国Texas大学(Austin)攻读博士学位，在导师Robert E.akin指导下合成了一系列N-磷酸胺基酸及其衍生物，用于磷酰胺酶及肽和蛋白质生物合成的研究，相关论文发表在美国化学会权威刊物，并且被20世纪50年代的细胞和组织化学类专著所引用。在实验过程中，李士谔观察到N-磷酸氨基酸不参与肽及蛋白质的合成。这些初步结果为后来的发展所证实，参与肽及蛋白质合成的是羧基活化，需要ATP 的能量，不涉及N-磷酸氨基酸中间体的参与。
磷酰胺酶研究
但在磷酰胺酶研究方面，李士谔发现磷酰胺酶具有多种形式，如酸性磷酰胺酶和碱性磷酰胺酶，前者还存在同工酶，磷酰胺酶Ⅰa(对N-磷酸苯丙氨基酸甲酯，最适pH5.0~5.5)、磷酰胺酶Ⅰb(对N-磷酸苯丙氨基酸甲酯，最适pH6.4~7.3，Mg++离子激活)、磷酰胺酶Ⅱ[对N-(P-Ch lorophenyl)-amidophosphoric acid，最适pH4.6~5.3]，具有不同的生理功能，例如在大鼠肌肉中磷酰胺酶I b活性很高，而磷酰胺酶Ⅱ则无活性。
磷酸肌酸是只在动物肌肉存在的磷酰胺，曾有报道，酶解磷酸肌酸P-N键的活性，最适pH为9.0，与碱性磷酸酶的性质相似，相信碱性磷酰胺酶和中性磷酰胺酶(pH6.4~7.3)对磷酸肌酸都有作用，故磷酰胺酶在肌肉代谢中可能具有重要作用。此外，酸性磷酰胺酶(对磷酰胺化合物)与酸性磷酸酶(对甘油磷酸和苯磷酸)是不同的酶，具有不同的性质和生理功能，例如在小鼠胚胎中具有酸性磷酰胺酶活性，并发现在小鼠胚胎发育过程中酸性磷酰胺酶与酸性磷酸酶活性的高峰出现在不同时间。
| 李士谔(左) |
 |
回国后，李士谔继续从事磷酰胺酶的工作，并研究了磷蛋白磷酸酶。制备了一些新的磷酰胺化合物，连同磷酸酯如苯磷酸、磷酸二酯如核糖酸、焦磷酸钠、三磷酸腺等及酪蛋白、α-酪蛋白等试作底物、自牛脾部分提纯磷蛋白磷酸酶对酪蛋白和α-酪蛋白完全去除磷酸，显示磷蛋白含有-N-P-，-O-P-，二磷酸(-O-P-O-)和焦磷酸(-O-P-O-P-O-)键的结构，磷蛋白磷酸酶的活力是由于几种密切相关的酶，包括磷酰胺酶、磷酸酶、二磷酸酯酶和焦磷酸酶作用于不同磷键的活力。看来磷蛋白磷酸酶具有相对的底物特异性，可对磷蛋白中多种磷键发挥作用，是一个特异的酶。这些结果与英美实验室的结果相提并论。
学术成就
肿瘤酶学
为贯彻理论联系实际的路线，李士谔开展了肿瘤酶学的研究。在大量比较正常与肿瘤组织各种酶的活性后，发现谷氨酰胺酶在不同正常组织中活性相差很大，但在不同肿瘤组织中活性相差很小，反映癌瘤中分化功能的缺失，分化越差的肿瘤，恶性程度也越大。蛋白二硫还原酶认为与细胞分裂有关，李士谔等首次发现在动物组织中存在此酶，进行了对酶活性和性质的初步鉴定，发现在一些生长旺盛的组织如再生肝、肝癌、胚胎等酶的活性较高。在小鼠皮肤致癌过程中蛋白-SH基增多，可能与此酶活性的增高有关。
在酶的调节机制研究中，李士谔等从大鼠肝提出的大分子RNA，具有诱导色氨酸吡咯酶合成功能，并用同位素快速标记技术证明，具有激素和底物诱导色氨酸吡咯酶蛋白合成功能的RNA是一种mRNA。癌前期和肝癌中色氨酸吡咯酶的诱导都较正常肝降低，说明癌变过程中，酶活性的变化受酶基因表达的调控，而在相同条件下，谷丙转氨酶的激素诱导不受致癌物的影响。
癌变原理
在癌变原理研究中，李士谔等先后以化学致癌物诱发皮肤癌及肝癌，测定有关氨基酸、蛋白质、核酸、谷胱苷肽、糖等代谢酶系活性。结果发现，致癌过程中增殖有关酶活性增高，同时分化有关酶活性降低。进一步以门冬氨酸氨甲酰转移酶(ACT)为增殖酶作标志，以氨酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSⅠ)、鸟氨酸甲酰转移酶(OCT)为分化酶作标志，证实增殖酶和分化酶活性的相互变化发生异常与癌变有关。致癌过程的变化与肝发育过程的变化正好相反，且与肝再生过程的可逆性不同，是癌变特异的。随着分子生物学的发展，李士谔又从酶蛋白生物合成、酶基因mRNA及染色质水平，证明增殖酶ACT及分化酶CPSI，OCT 基因表达是协同调节的。在致癌物作用下，染色质结构如DNase 易感性和核小体聚合状态与功能为染色质模板转录活性发生改变，增殖酶与分化酶基因表达的协同调节发生异常，以致增殖酶基因表达增高，同时分化酶基因表达降低，使细胞不断增殖，引发肿瘤。这些结果为癌变原理提供了新的理论依据，也为研究基因调控与癌变原理提供了一个较为理想的实验系统。李士谔继续研究了一些物质对增殖酶和分化酶系表达调控的影响。甲状腺素具有促使癌变过程向正常发育(分化)过程转化的作用。注射甲状腺素可使早期肝癌OCT活性提高，ACT活性降低。亚硝酸钠可使小鼠腹水肝癌细胞中CPST活性显著升高，而ACT活性降低。并有报道，长期服用含硒食盐使人肝癌的发生率降低，表明硒具有预防肝癌的作用。
主要贡献
基因表达调控与癌变
基因转录调控包括基因组5'端启动子和增强子与反式作用因子结合，协同调节基因转录。基因表达的改变与转录调控因子的结构、功能以及它们之间的相互调节有重要关系。李士谔等深入研究基因调控与癌变的关系，克隆了大鼠肝含5'端CPS1基因，对其部分片段测定了限制性内切位点及核苷酸顺序，并检测了CPS1基因特异结合蛋白PI09和P74，其中P74结合的DNA 顺序位区与C/EBP结合的顺序相同，可能是相同或相关的肝细胞转录因子。P74存在于大鼠肝，但在不表达CPS1的脾及肝癌中未被测出，对CPS1基因表达的调控与肝细胞分化和癌变有关。
1983年访英时，得知癌基因研究有新的突破，李士谔结合癌变的研究，发现正常人肝及肝癌中存在N-ras癌基因正、负调控顺序及其特异结合蛋白。正常人肝中存在负调控因子(蛋白A)与N-ras基因染色质的负调控顺序结合，以致N-ras基因表达处于低水平，而在人肝癌中出现正调控因子(蛋白B，C)与N-ras基因染色质的正调控顺序结合，因而使N-ras基因染色质转录活性增高。李士谔等进一步将外源性正调控顺序(PstI 0.8kb DNA)导入人肝癌细胞，在软琼脂中集落生长的能力较对照组(导人鲑精DNA)明显降低，出现短暂时性向正常逆转的现象。以上这些转录调控因子的研究，可能成为靶向性特异治疗的药物。
主要论著
⒈Li Si-Oh. Synthesis of N-(p-chlorophenyl)-amidophosphoric acid, Acta Chemica Scand, 1950, 4, 1321
2.Holter, H, and Li Si-Oh. Determination and properties of phosphoamidase,Compt Rend Lab, Carlsberg (serin chim), 1951, 27(16-17), 339
3.李士谔，张慧影，何燕生.磷蛋白磷酸酶的特异性问题.生化学报，1958，1:107
4.赵德臻，季川，李士谔.大鼠再生肝中蛋白二硫还原酶的提纯及性质的初步研究.生物化学与生物物理学报，1964，4:499
5.何燕生，赵德臻，李士谔.鼠肝色氨酸吡咯酶诱导生成机制的研究Ⅰ.鼠肝核糖核酸的诱导作用.生物化学与生物物理学报，1965，5:153
6.李士谔，范慕贞等.癌变原理研究.二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌过程及发育过程中肝细胞增殖与组织特异酶活性的变化及其相互关系.生物化学与生物物理学报，1977，9:113
7.李士谔，马恩陵，吴石君.小鼠腹水肝癌细胞增殖酶及分化酶基因染色质构象的变化及其与酶基因表达的关系.中国科学(B辑)，1988，2:162
8.洪焰，王智，李士谔.肝氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ基因5'端上游DNA特异结合蛋白的研究.中国科学(B辑)，1990，2:157
人物评价
李士谔在长期的科研生涯中，紧紧掌握本学科领域的发展，吸收最新成果，扩展研究思路，形成了自己的研究特色。从1955年到1989年李士谔发表论著近百篇，并参加了"肿瘤分子生物学基础"等多部专著及百科全书的编写和翻译。曾先后有五十多位在他领导的课题组工作或学习(其中包括他培养的16名硕士和博士研究生)的人员现多已成为生化领域的骨干。李士谔曾担任卫生部医学科学委员会委员、中国生物化学学会理事、中国肿瘤学会理事和生物化学杂志常务编委。李士谔自1989年退休并赴美定居，仍不忘祖国，不忘科学工作，仍然密切追踪基础研究的最新发展和动向，并多次应邀为国内学术期刊撰写国际科学前沿进展综述，继续为国内有关领域研究做出贡献。